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2007年11月改訂(第17版) |
| * |
2007年9月改訂 |
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インスリン抵抗性改善剤
−2型糖尿病治療剤−
*ピオグリタゾン塩酸塩錠 |
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承認番号 |
薬価収載 |
販売開始 |
| 15 |
21100AMZ00642 |
1999年11月 |
1999年12月 |
| 30 |
21100AMZ00643 |
1999年11月 |
1999年12月 |
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注1) 処方せん医薬品：注意 - 医師等の処方せんにより使用すること
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【禁忌】(次の患者には投与しないこと)
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| (1) |
心不全の患者及び心不全の既往歴のある患者[動物試験において循環血漿量の増加に伴う代償性の変化と考えられる心重量の増加がみられており、また、臨床的にも心不全を増悪あるいは発症したとの報告がある。] |
| (2) |
重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となる。］ |
| (3) |
重篤な肝機能障害のある患者[本剤は主に肝臓で代謝されるため、蓄積するおそれがある。] |
| (4) |
重篤な腎機能障害のある患者 |
| (5) |
重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］ |
| (6) |
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 |
| (7) |
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照) |
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*【組成・性状】
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アクトス錠15 |
アクトス錠30 |
1錠中の
有効成分 |
ピオグリタゾンとして15mg
(ピオグリタゾン塩酸塩 16.53mg) |
ピオグリタゾンとして30mg
(ピオグリタゾン塩酸塩 33.06mg) |
| 剤 形 |
素錠 |
割線入りの素錠 |
| 錠剤の色 |
白色〜帯黄白色 |
| 識別コード |
 390 |
391 |
| 形 状 |
|
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| 直 径(mm) |
7.0 |
7.0 |
| 厚 さ(mm) |
2.4 |
2.5 |
添加物：カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、乳糖水和物
【効能・効果】
2型糖尿病
ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られずインスリン抵抗性が推定される場合に限る。
| 1) |
食事療法、運動療法のみ |
| 2) |
食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用 |
| 3) |
食事療法、運動療法に加えてα-グルコシダーゼ阻害剤を使用 |
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＜効能・効果に関連する使用上の注意＞
糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等、糖尿病類似の症状(腎性糖尿、老人性糖代謝異常、甲状腺機能異常等)を有する疾患があることに留意すること。
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【用法・用量】
通常、成人にはピオグリタゾンとして15〜30mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、性別、年齢、症状により適宜増減するが、45mgを上限とする。
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＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
| |
1. |
浮腫が比較的女性に多く報告されているので、女性に投与する場合は、浮腫の発現に留意し、1日1回15mgから投与を開始することが望ましい。 |
| |
2. |
1日1回30mgから45mgに増量した後に浮腫が発現した例が多くみられているので、45mgに増量する場合には、浮腫の発現に留意すること。 |
| |
3. |
一般的に高齢者では生理機能が低下しているので、1日1回15mgから投与を開始することが望ましい。 |
|
【使用上の注意】
1. 慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)
| (1) |
次に掲げる患者又は状態 |
| |
| 1) |
心不全発症のおそれのある心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧性心疾患等の心疾患のある患者[循環血漿量の増加により心不全を発症させるおそれがある。](「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照) |
| 2) |
肝又は腎機能障害(【禁忌】の項参照) |
| 3) |
脳下垂体機能不全又は副腎機能不全［低血糖を起こすおそれがある。］ |
| 4) |
栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態［低血糖を起こすおそれがある。］ |
| 5) |
激しい筋肉運動［低血糖を起こすおそれがある。］ |
| 6) |
過度のアルコール摂取者［低血糖を起こすおそれがある。］ |
| 7) |
高齢者(「高齢者への投与」の項参照) |
|
| (2) |
他の糖尿病用薬を投与中の患者(「相互作用」、「重大な副作用」の項参照) |
2. 重要な基本的注意
| (1) |
循環血漿量の増加によると考えられる浮腫が短期間に発現し、また心不全が増悪あるいは発症することがあるので、下記の点に留意すること。(【禁忌】、「慎重投与」の項参照)
|
| |
| 1) |
心不全の患者及び心不全の既往歴のある患者には投与しないこと。 |
| 2) |
投与中は観察を十分に行い、浮腫、急激な体重増加、心不全症状等がみられた場合には投与中止、ループ利尿剤(フロセミド等)の投与等適切な処置を行うこと。 |
| 3) |
服用中の浮腫、急激な体重増加、症状の変化に注意し、異常がみられた場合には直ちに本剤の服用を中止し、受診するよう患者を指導すること。
|
|
| (2) |
心電図異常や心胸比増大があらわれることがあるので、定期的に心電図検査を行うなど十分に観察し、異常が認められた場合には投与を一時中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること。(「その他の副作用」の項参照) |
| (3) |
本剤は他の糖尿病用薬と併用した場合に低血糖症状を起こすことがあるので、これらの薬剤との併用時には患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明し、注意を喚起すること。(「相互作用」、「重大な副作用」の項参照) |
| (4) |
本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること。 |
| (5) |
本剤を使用する場合は、インスリン抵抗性が推定される患者に限定すること。インスリン抵抗性の目安は肥満度(Body
Mass Index=BMI kg/m2)で24以上あるいはインスリン分泌状態が空腹時血中インスリン値で5μU/mL以上とする。 |
| (6) |
投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3カ月間投与して効果が不十分な場合には、速やかに他の治療薬への切り替えを行うこと。 |
| (7) |
投与の継続中に、投与の必要がなくなる場合や、減量する必要がある場合があり、また、患者の不養生、感染症の合併等により効果がなくなったり、不十分となる場合があるので、食事摂取量、体重の推移、血糖値、感染症の有無等に留意のうえ、常に投与継続の可否、投与量、薬剤の選択等に注意すること。 |
| (8) |
急激な血糖下降に伴い、糖尿病性網膜症が悪化する例があることが知られており、本剤においても報告例があるので留意すること。 |
| (9) |
ビグアナイド系薬剤との併用経験はほとんどない。 |
| (10) |
α-グルコシダーゼ阻害剤と本剤1日45mgの併用における安全性は確立していない(使用経験はほとんどない)。 |
| (11) |
α-グルコシダーゼ阻害剤、スルホニルウレア系薬剤及び本剤の3剤を併用投与する場合の安全性は確立していない(臨床試験成績より、副作用発現率が高くなる傾向が認められている)。 |
3. 相互作用
併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 |
臨床症状・措置方法・機序等 |
- 糖尿病用薬
- スルホニルウレア系薬剤
- グリメピリド、
- グリベンクラミド、
- グリクラジド、
- トルブタミド 等
- スルホニルアミド系薬剤
- グリブゾール
- ビグアナイド系薬剤注2)
- メトホルミン塩酸塩、
- ブホルミン塩酸塩
- ナテグリニド
- ミチグリニド
- α-グルコシダーゼ阻害剤
- ボグリボース、
- アカルボース
- インスリン製剤
|
| ・ |
スルホニルウレア系薬剤及びビグアナイド系薬剤と併用した際に低血糖症状発現の報告があり、その他の糖尿病用薬との併用でもそのおそれがあるので、左記薬剤との併用時には、低血糖症状発現の可能性を考慮し、低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。 |
| ・ |
α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはショ糖ではなくブドウ糖を投与すること。 |
|
- 糖尿病用薬及びその血糖降下作用を増強又は減弱する薬剤を併用している場合
- ○糖尿病用薬の血糖降下作用を増強する薬剤
- β-遮断剤、
- サリチル酸剤、
- モノアミン酸化酵素阻害剤、
- フィブラート系の高脂血症治療剤、
- ワルファリン 等
- ○糖尿病用薬の血糖降下作用を減弱する薬剤
- エピネフリン、
- 副腎皮質ホルモン、
- 甲状腺ホルモン 等
|
左記の併用に加え更に本剤を併用する場合には、糖尿病用薬の使用上の注意に記載の相互作用に留意するとともに、本剤のインスリン抵抗性改善作用が加わることによる影響に十分注意すること。 |
| リファンピシン等のCYP2C8を誘導する薬剤 |
リファンピシンと併用するとピオグリタゾンのAUCが54％低下するとの報告があるので、リファンピシンと併用する場合は血糖管理状況を十分に観察し、必要な場合には本剤を増量すること。 |
注2)「重要な基本的注意(9)」の項参照
4. 副作用
承認時までのわが国での臨床試験では1日1回ピオグリタゾンとして15mg、30mg又は45mgが投与された1,225例中の311例(25.4%)に、市販後の使用成績調査(2005年11月時点)では、3,421例中の556例(16.3%)に臨床検査値の異常を含む副作用が認められている。
以下の本剤での副作用は上記の調査あるいは自発報告等に基づくものである。
(1)重大な副作用
| |
1) |
心不全が増悪あるいは発症することがあるので、投与中は観察を十分に行い、浮腫、急激な体重増加、心不全症状・徴候(息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等)がみられた場合には投与を中止し、ループ利尿剤等を投与するなど適切な処置を行うこと。特に心不全発症のおそれのある心疾患の患者には注意すること。(「慎重投与」、「重要な基本的注意」の項参照) |
| |
2) |
循環血漿量の増加によると考えられる浮腫(7.6%、93/1,225例)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、浮腫が認められた場合には、減量あるいは中止するなど適切な処置を行うこと。これらの処置によっても症状が改善しない場合には、必要に応じてループ利尿剤(フロセミド等)の投与等を考慮すること。なお、浮腫は、男性では3.9%(24/610例)、女性では11.2%(69/615例)と、女性に多くみられている。また、本剤を1日1回30mgから45mgに増量した後にはじめて浮腫が発現した例が9.4%(9/96例)に認められている。(＜用法・用量に関連する使用上の注意＞の項参照)
浮腫の発現頻度は、糖尿病性網膜症合併例で9.1%(34/373例)、糖尿病性神経障害合併例で10.2%(31/304例)、糖尿病性腎症合併例で10.0%(25/251例)であり、糖尿病性合併症発症例は非発症例に比べ高い傾向にあるので、これらの症例にあっては浮腫の発現に特に留意すること。 |
| |
3) |
AST(GOT)、ALT(GPT)、AL-P等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸(0.1%未満)があらわれることがあるので、基礎に肝機能障害を有するなど必要な場合には定期的に肝機能検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 |
| |
4) |
他の糖尿病用薬との併用で、低血糖症状(0.1〜5%未満)があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を一時的に中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること。また、本剤の投与により低血糖症状が認められた場合には通常はショ糖を投与するが、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。 |
| |
5) |
筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症(頻度不明)があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 |
| |
6) |
胃潰瘍が再燃した例が報告されている。 |
(2)その他の副作用
| |
5%以上 |
0.1〜5%未満 |
0.1%未満 |
頻度不明 |
| 1)血 液注3) |
|
貧血、白血球減少、血小板減少 |
|
|
| 2)循環器 |
|
血圧上昇、心胸比増大注4)、心電図異常注4)、動悸、胸部圧迫感、顔面潮紅 |
|
|
| 3)過敏症注5) |
|
発疹、湿疹、そう痒 |
|
|
| 4)消化器 |
|
悪心・嘔吐、胃部不快感、胸やけ、腹痛、腹部膨満感、下痢、便秘、食欲亢進、食欲不振 |
|
|
| 5)肝 臓注6) |
|
AST(GOT)、ALT(GPT)、AL-P、γ-GTPの上昇 |
|
|
| 6)精神神経系 |
|
めまい、ふらつき、頭痛、眠気、倦怠感、脱力感、しびれ |
|
|
| **7)その他 |
LDHの上昇注7) |
CK(CPK)注7)、BUN及びカリウムの上昇、総蛋白及びカルシウムの低下、体重及び尿蛋白の増加、急激な血糖下降に伴う糖尿病性網膜症の悪化、息切れ |
関節痛、ふるえ |
骨折注8) |
| 注3) |
血液検査を定期的(3カ月に1回程度)に行うこと。 |
| 注4) |
「重要な基本的注意(2)」の項参照 |
| 注5) |
このような場合には投与を中止すること。 |
| 注6) |
発現頻度：AST(GOT)0.7%(9/1,212例)、ALT(GPT)0.9%(11/1,216例)、AL-P0.5%(6/1,212例)、γ-GTP0.9%(11/1,203例) |
| 注7) |
LDH上昇(5.0%、60/1,201例)やCK(CPK)上昇(4.6%、53/1,161例)があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、再検査を行うなど観察を十分に行うこと。 |
| **注8) |
外国の臨床試験で 、 女性において骨折の発現頻度上昇が認められている。 |
5. 高齢者への投与
一般に高齢者では生理機能が低下しているので、1日1回15mgから投与を開始するなど、副作用発現に留意し、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること。
6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与
| (1) |
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。また、ラット器官形成期投与試験では、40mg/kg以上の群で胚・胎児死亡率の高値、出生児の生存率の低値が、ウサギ器官形成期投与試験では、160mg/kg群で親動物の死亡又は流産がそれぞれ1例、胚・胎児死亡率の高値がみられている。］ |
| (2) |
授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合は授乳を中止させること。［ラットで乳汁中への移行が報告されている。1)］ |
7. 小児等への投与
小児等に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。
8. 適用上の注意
| 薬剤交付時： |
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］ |
9. その他の注意
| (1) |
ラット及びマウスに24カ月間強制経口投与した試験では、ラット雄の3.6mg/kg/日以上の群に膀胱腫瘍がみられた。 |
| (2) |
家族性大腸腺腫症(familial adenomatous polyposis：FAP)のモデル動物であるMinマウスに類薬(トログリタゾン及びロシグリタゾン)を経口投与したところ、結腸腫瘍の数及び大きさを増大させたとの報告がある。2,3) |
| (3) |
本剤等のチアゾリジンジオン系薬剤を投与したところ(糖尿病性)黄斑浮腫が発症または増悪したとの報告がある。視力低下があらわれた場合には黄斑浮腫の可能性を考慮すること。 |
【薬物動態】
1. 血中濃度4)
健康成人男子にピオグリタゾンを経口投与した時、血中には未変化体及び代謝物-I〜VI(M-I〜VI)が検出され、そのうちM-II〜IVは活性代謝物である。
健康成人男子(8例)に空腹時にピオグリタゾンとして1回30mgを単回経口投与した時、未変化体及び活性代謝物の血中濃度は次図のとおりである。
| 健康成人男子における血中濃度 |
| 30mg空腹時投与(8例) |
| |
Cmax
(μg/mL) |
Tmax
(h) |
AUC0-336h
(μg・h/mL) |
T1/2
(h) |
| 未変化体 |
1.4±0.2 |
1.8±0.4 |
11.6±2.2 |
5.4±1.7 |
| M-II |
0.04±0.02 |
4.8±2.5 |
0.4±0.3 |
- |
| M-III |
0.3±0.0 |
11.5±2.1 |
12.8±2.1 |
25.0±4.7 |
| M-IV |
0.6±0.1 |
14.8±4.0 |
29.5±4.5 |
23.8±2.7 |
|
| (平均値±標準偏差) |
また、健康成人男子(8例)に空腹時又は食後にピオグリタゾンとして1回30mgを単回経口投与した時、食後投与において未変化体のTmaxの延長がみられた以外に未変化体の薬物速度論的パラメータに大きな差はなく、摂食による影響はほとんどないと考えられる。
なお、Wistar fattyラットで調べた血糖低下作用において、M-II〜IVの活性は未変化体より弱い。
2. 尿中排泄
健康成人男子(14例)に空腹時にピオグリタゾンとして1回30mgを単回経口投与した時、尿中には主としてM-IV〜VIが排泄され、投与後48時間までの累積尿中排泄率は約30%である。5)
3. 反復投与時の血中濃度
健康成人男子(6例)に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを9日間(2日目は休薬)反復経口投与した時、未変化体及び活性化合物合計(未変化体+M-II〜IV)の血中濃度は6〜7日目でほぼ定常状態に達し、反復投与による蓄積性はないものと考えられる。4)
4. スルホニルウレア剤併用時の血中濃度
スルホニルウレア剤(グリベンクラミド、グリクラジド)使用中の2型糖尿病患者に対して、1日1回ピオグリタゾンとして30mgを7日間投与した時、本剤の未変化体及び活性化合物合計(未変化体+M-II〜IV)の血中濃度は食事療法のみの2型糖尿病患者での結果と近似しており、また、スルホニルウレア剤の血中濃度推移及び蛋白結合率に影響はみられていない。6)
5. α-グルコシダーゼ阻害剤併用時の血中濃度
ボグリボース使用中の2型糖尿病患者に対して、1日1回ピオグリタゾンとして30mgを投与した時、本剤の活性化合物合計(未変化体+M-II〜IV)の血中濃度は食事療法のみ又はスルホニルウレア剤使用中の2型糖尿病患者での結果と近似している。7)
6. その他
ピオグリタゾンの代謝にはチトクロームP450 1A1、1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4の複数の分子種が関与している。また、ピオグリタゾンはヒトチトクロームP450分子種発現ミクロソームの代謝活性に対して、チトクロームP450 1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4にほとんど影響を与えない(in vitro )。
【臨床成績】7〜14)
2型糖尿病患者を対象に、1日1回ピオグリタゾンとして15mg、30mg又は45mgを投与した二重盲検比較試験を含む各種臨床試験において、総合血糖改善度が評価された821例の改善率(「中等度改善」以上)は50.8%(417/821例)である。
さらに、長期投与試験(28〜48週間以上投与)でも、空腹時血糖及びHbA1cの下降は持続し、作用の減弱はみられず、安定した血糖コントロールが得られている。なお、下記の治療効果不十分例を対象とした二重盲検比較試験の結果は次のとおりである。
| (1) |
食事療法、運動療法のみの2型糖尿病 |
| |
1日1回ピオグリタゾンとして30mgを12週間投与した結果、HbA1c値は1.08±1.47%(63例の平均値±標準偏差)の下降が認められている。 |
| (2) |
食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用中の2型糖尿病 |
| |
1日1回ピオグリタゾンとして30mgを12週間投与した結果、HbA1c値は1.24±1.33%(56例の平均値±標準偏差)の下降が認められている。 |
| (3) |
食事療法、運動療法に加えてα-グルコシダーゼ阻害剤を使用中の2型糖尿病 |
| |
1日1回ピオグリタゾンとして30mgを16週間投与した結果、HbA1c値は0.91±0.89%(55例の平均値±標準偏差)の下降が認められている。 |
【薬効薬理】
本剤はインスリン受容体のインスリン結合部以降に作用してインスリン抵抗性を軽減し、肝における糖産生を抑制し、末梢組織における糖利用を高め血糖を低下させる。この作用は、インスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化することによると推測される。
1. 糖代謝改善作用
2. 耐糖能改善作用
インスリン抵抗性を有し、耐糖能異常を示すWistar
fattyラット及びZucker fattyラットにピオグリタゾンを10〜12日間投与し、20時間絶食後にグルコースを経口投与したところ、グルコース投与後の血漿グルコース上昇の抑制及びインスリン過剰分泌の軽減が認められている。15,16)
3. インスリン抵抗性改善作用
4. 作用機序
*【有効成分に関する理化学的知見】
| 化学構造式： |
 |
| 一般名： |
ピオグリタゾン塩酸塩
(Pioglitazone Hydrochloride) [JAN] |
| 化学名： |
(±)-5-［4-［2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy］benzyl］-thiazolidine-2,4-dione monohydrochloride |
| 分子式： |
C19H20N2O3S・HCl |
| 分子量： |
392.90 |
| 融 点： |
193℃(分解点) |
| 性 状： |
ピオグリタゾン塩酸塩は白色の結晶又は結晶性の粉末である。ジメチルホルムアミド又はメタノールにやや溶けやすく、エタノール(99.5)又はクロロホルムに溶けにくく、アセトニトリルに極めて溶けにくく、水にほとんど溶けない。 |
【包 装】
| 錠15： |
100錠(10錠×10)、420錠(14錠×30)、
500錠(バラ、10錠×50) |
| 錠30： |
100錠(10錠×10)、420錠(14錠×30)、
500錠(バラ、10錠×50) |
【主要文献】
| 1) |
前芝良宏 他：薬理と治療, 24(12)：2597, 1996. |
| 2) |
Saez E. et al. ：Nature Medicine, 4(9)：1058,
1998. |
| 3) |
Lefebvre A-M. et al. ：ibid., 4(9)：1053, 1998. |
| 4) |
平賀興吾：臨牀と研究, 74(5)：1184, 1997. |
| 5) |
東 純一 他：ibid., 74(6)：1627, 1997. |
| 6) |
播 穣治 他：ibid., 74(5)：1217, 1997.
|
| 7) |
兼子俊男 他：ibid., 74(6)：1540, 1997. |
| 8) |
兼子俊男 他：ibid., 74(5)：1250, 1997. |
| 9) |
兼子俊男 他：ibid., 74(5)：1278, 1997. |
| 10) |
兼子俊男 他：ibid., 74(6)：1491, 1997. |
| 11) |
兼子俊男 他：ibid., 74(6)：1515, 1997. |
| 12) |
高科成良 他：ibid., 74(6)：1614, 1997. |
| 13) |
兼子俊男 他：ibid., 74(6)：1557, 1997. |
| 14) |
兼子俊男 他：ibid., 74(6)：1589, 1997. |
| 15) |
池田 衡 他：薬理と治療, 25(2)：337, 1997. |
| 16) |
Sugiyama Y. et al. ：Arzneim. -Forsch. /Drug Res., 40(I),
3：263, 1990. |
| 17) |
Kawamori R. et al. ：Diabetes Research and Clinical Practice,
41(1)：35, 1998. |
| 18) |
Yamasaki Y. et al. ：Tohoku J. Exp. Med., 183(3)：173, 1997. |
| 19) |
Sugiyama Y. et al. ：Arzneim. -Forsch. /Drug Res., 40(I),4：436,
1990. |
| 20) |
Hayakawa T. et al. ：Biochem. Biophys. Res. Commun., 223(2)：439,
1996. |
| 21) |
Murase K. et al. ：Diabetologia, 41(3)：257, 1998. |
【文献請求先】
武田薬品工業株式会社
医薬開発本部 日本開発センター 医薬情報部
〒540-8645 大阪市中央区道修町四丁目1番1号
製造販売元
武田薬品工業株式会社
〒540-8645 大阪市中央区道修町四丁目1番1号
|
