1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

4. 副作用

（1）	重大な副作用 2005年(平成17年)11月「使用上の注意」改訂のお知らせ
	3）	AST（GOT）、ALT（GPT）、AL-P等の上昇を伴う肝機能障害、黄疸（0.1%未満）が報告されており、類薬（トログリタゾン）で劇症肝炎を含む肝炎（0.1%未満）が報告されているので、観察を十分に行うとともに、少なくとも投与開始後12カ月までは1カ月に1回肝機能検査を実施し、以降も定期的（3カ月に1回程度）に肝機能検査を実施して、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

(2)その他の副作用

注5）	発現頻度：AST（GOT）0.7%（9/1,212例）、ALT（GPT）0.9%（11/1,216例）、AL-P 0.5%（6/1,212例）、γ-GTP 0.9%（11/1,203例） 2009年(平成21年)3月「効能・効果」追加のご案内：インスリン製剤併用

なぜALT（GPT）≧3Nなのか？

AST（GOT）が心筋や骨格筋などにも存在する一方、ALT（GPT）はより肝特異性が高く、肝細胞障害を鋭敏に反映する指標です。トログリタゾンの臨床試験でみられた肝障害は肝細胞障害型あるいは混合型であることから、トログリタゾン服用中の患者のモニタリングにはALT（GPT）が最もよい指標とされています。米国FDAは、新薬審査において、以前からALT（GPT）については3N以上を臨床的意義のある異常としています。

PB Watkins et al, Hepatic dysfunction associated with troglitazone, NEJM, 338(13): 916-7, 1998.
FDA, Draft guidelines for the format and content of the clinical data section of an application, FDA, 1986.

以上、日米の臨床試験からは、本剤投与中の肝機能検査値異常の発現状況はプラセボのそれと程度・頻度ともに同程度で肝障害性を疑わせる所見はありません。また、ALT（GPT）値が10N以上に上昇した例は認められていません。

類薬（トログリタゾン）では日米欧での発売以来、劇症肝炎を含む重篤な肝機能障害の報告が集積され、各国で種々の対策がとられてきました。
アクトスの国内外の承認時までの臨床試験においては、劇症肝炎等の重篤な肝機能障害の発現はなく、肝機能検査値異常の程度・頻度はともにプラセボと同程度でした。しかし、類薬（トログリタゾン）では市販後に劇症肝炎等が報告されていること、本剤も市販後においてはより多くの患者に使用され、多彩な病態と多くの併用薬を有する患者に長期に投与されることなどから、実地臨床の場で重篤な肝機能障害を未然に防止するために、本剤の投与にあたっては定期的な肝機能検査の実施をお願いしています。
発売以来弊社は、肝臓に対する本剤の安全性を確認するために、通常実施される副作用自発報告の収集や3,000例の使用成績調査のみならず、特別調査として17,000例、計20,000例において肝機能のモニタリングを実施しておりますので、ご協力のほどよろしくお願いいたします。

なお、市販後に本剤との因果関係を否定できない重篤な肝機能障害の発現状況をふまえ、平成13年3月に「使用上の注意」の「重大な副作用」の項にAST（GOT）、ALT（GPT）、AL-P等の上昇を伴う肝機能障害、黄疸（0.1%未満）が報告されている旨を追記しました。下記に肝機能障害の症例を紹介します。

副作用の経過・処置

2型糖尿病
（糖尿病性末梢神経障害）
（脳梗塞）
（狭心症）
（不整脈）
（高血圧）
（腎炎）

2型糖尿病
（高血圧症）

(4)

日米の承認時までの臨床試験において、本剤での重篤な肝機能障害の報告はなく、肝機能検査値異常の発現状況はプラセボのそれと程度・頻度ともに同様であり、ラットにおける肝細胞毒性所見も類薬（トログリタゾン）とは異なります。

しかし、類薬（トログリタゾン）で市販後に劇症肝炎等の重篤な肝機能障害が発現していること、市販後において本剤との因果関係を否定できない重篤な肝機能障害が報告されていることから、本剤においても重篤な肝機能障害の未然防止のための安全対策が必要となります。
以下に重篤な肝機能障害を未然に防止するためのチェックポイントと対策をまとめましたので、ご参照ください。

患者さんに肝機能障害はありませんか？

本剤の投与開始前に肝機能検査を実施してください。異常値を呈する場合はその原因をご検討いただき、投与されるにあたっては肝機能のモニタリングを徹底する、検査結果を入手した時点で確認する、必要に応じて患者さんに肝機能障害の症状：悪心、嘔吐、腹痛、けん怠感、食欲不振、褐色尿等を知らせておくなどして、慎重に投与してください。
重篤な肝機能障害のある患者さんには投与しないでください。ALT（GPT）値が正常上限の3倍を超える患者さんや、肝硬変の患者さん等への投与は避けてください。

  

肝機能障害の既往歴はありませんか？

問診を行い、肝機能障害の既往の有無をご確認ください。既往がある場合には慎重な投与が望まれます。類薬（トログリタゾン）を服用中に肝機能障害が出現した患者さんには投与を避けることが望まれます。

少なくとも投与開始後12カ月までは1カ月に1回、以後も定期的(3カ月に1回程度)に肝機能検査を実施してください。

2005年(平成17年)11月「使用上の注意」改訂のお知らせ

検査結果は、できるだけ次回の受診を待たず、入手した時点で確認してください。

異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置をお願いいたします。異常値発現時の指針を例示します。

ALT（GPT）値が正常上限の3倍を超える場合や黄疸を呈する場合は直ちに投与を中止し、原因を検索する。投与の再開は原因の判明後に行う。
ALT（GPT）値が正常上限からその3倍までの値の場合には異常値の原因を検索するとともに正常あるいは投与前値に戻るまでは肝機能検査をより頻回に実施し、慎重に推移を観察する。
悪心、嘔吐、腹痛、けん怠感、食欲不振、褐色尿等の肝機能障害を示唆する症状を認める場合には肝機能検査を実施し上記に応じて対応する。
臨床検査結果が得られるまでの間投与を継続するか否かは臨床判断による。