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副作用情報

重大な副作用

重大な副作用

○参考情報

1.発生機序^1,2)

本剤はセフェム系の抗生物質であることから、既存のペニシリン、セフェム系抗生物質と同様に、以下のような免疫学的な機序によって発症する即時型(I型)の薬物アレルギー反応と考えられます。
薬物アレルギー反応として起こるショックは、過去に投与された薬物によって感作状態(その薬物に対応するIgE抗体が産生され、このIgE抗体が肥満細胞や好塩基球の細胞膜表面と結合した状態)にある時、その薬物(抗原)が再投与されると抗原-抗体反応が起こり、肥満細胞や好塩基球からヒスタミンなどのケミカルメデイエータが放出され、血管透過性の亢進、血管拡張、粘液の分泌、気管支平滑筋の攣縮等を惹起してショック症状を引き起こします。このようにIgE抗体が関与するアレルギー反応を即時型(I型)アレルギー反応と呼び、そのうち投与後間もなく(多くは30分以内)に血圧低下、呼吸困難、悪寒・戦慄等の全身症状を伴う最も重篤なものがアナフィラキシーショックです。多くの薬物がショックの原因となり得ますが、β-ラクタム系抗生物質投与後に見られることのあるショックは、即時型(I型)アレルギー反応とされています。

［参考文献］	1)	石倉宏恭ほか：CURRENT THERAPY、15(4)、607、1997.
	2)	河野一造ほか：医薬ジャーナル、28(3)、511、1992.

2. 発症頻度

内服のセフェム系抗生物質の投与後の(アナフィラキシー)ショックの頻度については、CEX¹⁾およびCCL²⁾で公表されており、それぞれ0.0005%(1/211,379例)および0.001%(1/108,276例)であったと報告されています。

［出典］	1)	伊藤昌男ほか：最新医学、31(7)、1385、1976.
	2)	島田　馨ほか：日本化学療法学会雑誌、43(1)、27、1995.

3. 症状^1,2)

文献によれば、アナフィラキシーによる症状の多くは数分〜10数分以内に発現するとされています。その症状は下表に示すごとく、そう痒感、蕁麻疹などの軽度の皮膚症状から血圧低下、気管支攣縮による喘息発作のような全身性ショックなど多彩です。

表．アナフィラキシーの症状

症状の進行は急速で、死亡は初期の1〜2時間に起こりやすく、多くは咽頭浮腫（窒息）、循環不全、不整脈などによる心停止などによります。従って、初期のアナフィラキシー症状を見逃すことなく、速やかに適切な治療を開始することが必要とされています。

［参考文献］	1)	石倉宏恭ほか：CURRENT THERAPY、15(4)、607、1997.
	2)	河野一造ほか：医薬ジャーナル、28(3)、511、1992.

＜参考＞患者指導の実際

◇患者さんが訴える症状(アナフィラキシー反応・ショック)
「顔が赤く熱くなる、皮膚が痒い、蕁麻疹がでる、唇や舌・手足がしびれる、くしゃみ・咳がでる、気分が悪い、心臓がドキドキする、尿意や便意を生じる、喉がつまる、息が苦しい、目の前が暗くなる」

◇ご家族の方に注意していただく症状
「顔が赤く熱くなる、皮膚が痒い、蕁麻疹がでる、唇や舌・手足がしびれる、くしゃみ・咳がでる、気分が悪い、心臓がドキドキする、尿意や便意を生じる、喉がつまる、息が苦しい、目の前が暗くなる、気が遠くなる」

［出典］	日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集１、p.116（薬業時報社）

4. 予防および対処法

文献には次のような記載があります。

予防には

・	アレルギーの既往の有無を問診する。
・	以前に安全に使用できた薬剤でも、予知テストを励行する。
・	アレルギーの原因薬剤、被疑薬剤とその症状、使用可能な薬剤を書いて患者に手渡し、受診の度に提示するよう指導する。

対処法

1)	バイタルサインをチェックし、床上で安静させ、頭部を下げ、下肢を挙上する。
2)	気道閉塞が疑われる時には、気道を確保する。
3)	0.1%エピネフリン(ボスミン)を0.2〜0.3ml皮下または筋肉内注射する。(輸液ラインが確保できるまでに血圧が下がるようなら、10〜15分毎に繰り返す。)
4)	輸液ラインを確保して輸液を行う。(体収縮期圧を100mmHg以上に保つよう最初の1時間で500〜2000mlの投与を目安とする。)
5)	ボスミンの皮下注、筋注で昇圧しない時には、ボスミン0.2〜0.5mlを静注し、以後、ドーパミン(イノバン)、ドブタミン(ドブトレックス)(ともに1〜5μg、最大20μg/kg/分)の点滴で血圧を確保する。
6)	喘鳴を伴う下気道の閉塞にはネオフィリン250〜375mgを点滴静注する(呼吸困難が強い時には、そのうちの125mgをゆっくり静注する。)喉頭浮腫に対してはエピネフリンの吸入を試み、効果がなければ挿管、気管切開を行う。
7)	症状の遷延、遅発性ショックを予防するために、ハイドロコルチゾン200〜500mg、ポララミン6mgを静注する。

［出典］	田所憲治：内科、69(6)、1186、1992.

○参考情報

1. 発症機序^1〜5)

文献情報を紹介します。
一般に抗生物質は腎臓ネフロンのどこかの部位に作用して(図)、大なり小なり腎毒性を示しますが、抗生物質による腎障害の原因のほとんどは急性尿細管壊死と急性間質性腎炎に分類され、その機序は下表のようにまとめられられます。従来、セフェム系抗生物質による腎障害につきましては、注射剤による障害にはよく言及されていますが、内服剤による障害に関しては、CEGはウサギやラットには強い尿細管障害作用があるものの、ヒトでは弱いとする記載はあります。しかしその他の内服剤では、急性間質性腎炎についてはCEX、CED、CCLなどにも報告があり、全てのβ-ラクタム系薬が原因となりうるとされていますが、十分な記載がないのが実情です。そこで、注射剤に関する一般論を紹介します。
一般にセフェム系抗生物資による腎障害は、急性尿細管壊死が多いとされていましたが、セフェム系抗生物質の開発の進展とともに多少様相が変化してきています。
すなわち初期のセフェム系抗生物質(CER・CEZ・CETなど、いわゆる第一世代薬)では急性尿細管壊死が散見されましたが、その後開発されたセファマイシン系や第三世代セフェムの多くは、直接毒性としての尿細管障害作用はむしろ減弱されています。また、今日使用されているセフェム薬は新しい世代のものが多いことから、現在では急性尿細管壊死よりも急性間質性腎炎の方が多く、注意を要するとされています。
急性間質性腎炎は発熱・発疹・関節痛などのアレルギー症状、好酸球増多、高IgE血症、好酸球尿などの臨床所見とともに急性腎不全を呈します。発症機序としては、間質へ浸潤する細胞の多くがTリンパ球であること、抗尿細管基底膜抗体の存在が認められることがあることなどから、アレルギー性ないし免疫学的な機序が想定されています。

［参考文献］	1)	丸茂文昭：臨床と研究、72(12)、2935、1995.
	2)	斎藤　篤：腎と透析、36(1)、75、1994.
	3)	斎藤　篤：日本内科学会雑誌、83(3)、495、1994.
	4)	磯崎泰介ほか：臨床と研究、72(12)、2962、1995.
	5)	上田・斎藤編：化学療法と腎臓、p.70、1992.(東京医学社)

2. 症状^1,2)

文献では、次表のような症状・所見を呈するのが一般的と紹介されています。

表．抗菌薬による腎障害の症状

［参考文献］	1)	下条文武ほか：日本内科学会雑誌、83(10)、1720、1994．
	2)	磯崎泰介ほか：臨床と研究、72(12)、2962、1995．

＜参考＞患者指導の実際

◇患者さんが訴える症状(急性腎不全)
「顔や手足がむくむ、からだがだるい、尿の量が減る、尿が赤みを帯びる、発熱、発疹、お腹が痛む、吐き気、下痢、節々が痛む、体重が減る。」

［出典］	日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集1、p.61（薬業時 報社）

3. 対処法^1,2)

文献情報を紹介します。
セフェム系抗生物質使用中に腎不全の徴候（乏尿、急激なBUN・Crの上昇、電解質異常、酸塩基平衡異常、心不全等）があらわれた場合には、まず腎前性（発熱による脱水など）または腎後性の腎不全を除外し、腎性腎不全と診断の上、薬剤等の原因を除去し、輸液・薬物療法等の保存的治療を行うとともに、必要であれば、血液浄化療法（血液透析等）を速やかに開始します。
フロセミドにはセフェム系抗生物質の腎毒性を増強する作用があるため、その使用にあたっては、慎重な経過観察が必要です。
セフェム系抗生物質による急性腎不全の発現と重症化防止の観点からの注意点と対策は、以下のようになるとされています。

表．セフェム系抗生物質投与時の急性腎不全に対する注意点と対策

［参考文献］	1)	青池郁夫ほか：臨床と研究、72(12)、2940、1995.
	2)	大沢源吾：日本内科学会雑誌、83(10)、1724、1994.

○参考情報

1. 発生機序^1〜3)

文献情報を紹介します。

1)顆粒球減少

顆粒球減少は多くのβ-ラクタム系抗生物質で報告されており、その発生機序は、一般には免疫学的機序によるものと考えられていますが、一方では総投与量が多くなるにしたがい発現頻度が上昇するなど、中毒性の機序の関与を指摘する報告もあります。

2)溶血性貧血

β-ラクタム系抗生物質による溶血性貧血は、免疫性の機序による貧血です。セフェム剤による溶血性貧血は主にハプテン結合型のものとされます。これは、薬剤またはその代謝物が赤血球膜に結合し、それに対する自己抗体を生じ、次回に同じ薬物が入って来た時に抗原・抗体反応をおこして溶血にいたるというものです。

［参考文献］	1)	三輪史郎ほか編：血液病学、p.1418、1995.（文光堂）
	2)	力富直人「松本慶蔵編：セフェム系抗生物質」、p.112，1991.（医薬ジャーナル社）
	3)	堀田知光：今日の治療指針，p.513，1998.（医学書院）

2. 症状

文献情報を紹介します。

1)顆粒球減少^1,2)

顆粒球減少という表現は、顆粒球数が1500/μｌ未満の状態に対して用いられます。顆粒球減少による臨床症状は程度により無症状のものから重症なものまでさまざまですが、一般に薬剤性の顆粒球減少によって引き起こされる主な初期症状は発熱・咽頭痛等、感染症状と似ています。顆粒球減少が起こるまでの期間はβ-ラクタム剤では投与後2〜3週間前後が多いとされています。顆粒球減少の一部は無顆粒球症にいたることがあります。
(無顆粒球症の初発症状は激しい咽頭部痛、悪寒戦慄、高熱、口腔粘膜潰瘍等の症状が急激に発症します。高熱が続き、この状態で敗血症を起こすと発病後3〜9日後ぐらいに死の転帰に至ります。顆粒球数が回復すると下熱し始め、口内の潰瘍も軽快してゆき、数日で臨床症状はほとんど消失します。)

［参考文献］	1)	力富直人「松本慶蔵編：セフェム系抗生物質」、p.112，1991.（医薬ジャーナル社）
	2)	藤岡成徳：日本臨床，50（増刊号：本邦臨床統計集），803，1992．

2)溶血性貧血^1,2)

一般の貧血の症状の他に、多くの場合黄疸を伴います。これは溶血のためヘモグロビンが崩壊し、ビリルビンが増加するためです。また、ときに脾腫を認めることがあります。下表に厚生省特発性造血障害調査研究班の溶血性貧血の診断基準を示しますが、溶血を示す検査所見は血清中の間接ビリルビン上昇、血清LDHの増加、血清ハプトグロビンの低下、糞便中ウロビリン体の増加などです。

表.　溶血性貧血の診断基準
(厚生省特発性造血障害研究班の診断基準)

［出典］	厚生省特定疾患特発性造血障害研究班、平成2年度研究業績報告書、64〜70(1991)

［参考文献］	1)	松田　晃ほか：医薬ジャーナル，33(12)，2963，1997．
	2)	濱崎直孝：日本臨床，54(9)，2407，1996．

＜参考＞患者指導の実際

◇患者さんが訴える症状

・無顆粒球症・顆粒球減少
「のどの痛み、発熱、口内炎、からだがだるい。」

［出典］	日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集1、p.192（薬業時報社）

・溶血性貧血
「尿が赤くなる；皮膚や白目が黄色くなる；発熱（37〜39℃）；貧血症状（顔色が悪い、立ちくらみ、疲れやすい、動悸・息切れ、頭痛、頭重感など。）」

［出典］	日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集1、p.199（薬業時報社）

3. 対処法

文献から一般的な方法を紹介します。

1)顆粒球減少

起因薬剤になりうるものは直ちに投与を中止し、原因物質と隔離することが最も重要です。原疾患に対して必要な薬剤は化学構造の異なる他剤に変更します。まず広範囲に有効な抗生剤を投与し、起炎菌が判明すれば、感受性のある抗生剤に変更します。発熱には冷却等で全身状態の回復を図りますが、場合によっては、G-CSFの投与なども考慮します。顆粒球減少は1週間前後で回復しますが、顆粒球減少が回復すると、急速に解熱し、全身状態も改善するとされています。

［参考文献］

藤岡成徳：日本臨床，50（増刊号：本邦臨床統計集），803，1992．

2)溶血性貧血

免疫性溶血性貧血の治療は副腎皮質ステロイドが第一選択です。副腎皮質ステロイド単独で効果が十分でない場合は摘脾術、免疫抑制薬の投与等も考慮するとされています。

［参考文献］

松田　晃ほか：医薬ジャーナル，33(12)，2963，1997．

○ 参考情報

1.発生機序

文献情報を紹介します。
消化管内には殆どの抗生物質に耐性を示すC. difficileが少数存在しており、投与された抗生物質によって腸管内細菌叢が撹乱されて細菌叢のバランスが崩れると、この細菌が過増殖してその腸管毒や細胞毒が腸粘膜に炎症を起こすことにより発症するとされています。

［参考文献］

島田　馨「上田・清水共編、β-ラクタム系薬」、p.133.（南江堂）

2. 症状

文献からC. difficileによる大腸炎の症状を紹介します。
・この細菌による大腸炎の症状は非特異的で、下痢はほぼ全例に認められるもののその程度は、1日1〜2行の軟便ぐらいから20行以上の激しい下痢まで、さまざまとされています。また、下痢便の性状も水様便、粘液便、粘血便、泥状便など多様です。下痢以外の一般症状としては、悪心、嘔吐、腹痛、発熱、白血球増多などがみられます。発熱、白血球増多などの症状は、感染症の増悪と誤診され、抗生物質の投与を継続すると大腸炎をさらに悪化させることがあるので、留意が必要とされています。重症例では蛋白の漏出による低蛋白血症、電解質失調を伴うことや麻痺性イレウスを認めることもあります。

［参考文献］

島田　馨「上田・清水共編、β-ラクタム系薬」、p.135.（南江堂）

・セフェム剤で問題となる腸炎には、偽膜性大腸炎の他にも出血性大腸炎および菌交代現象によるMRSA腸炎等があります。これらの鑑別診断と治療法に関する対比表を示します。

＜参考＞患者指導の実際

◇患者さんが訴える症状(偽膜性大腸炎)
「１日２〜３回の軟便、さらに頻回の水のような下痢；お腹が張る、腹痛、おなかの鋭い痛み；発熱、吐き気、頻回の水のような下痢や新たに腹痛」

［出典］	日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集1、p.58（薬業時報社）

3. 対処法

文献から一般的な対応の仕方を紹介します
軽症例では原因薬剤の中止のみで治癒することもありますが、中等症ないし重症例では原因薬剤の中止とともにバンコマイシン(VCM)の経口投与が治療の中心になります。VCMは1回125mg〜500mgを1日4回投与すれば、発熱、下痢などの臨床症状は急速に改善し、効果発現までの平均日数は、腹痛の消失が2.9日、37.5℃への解熱が4.0日、1日4行以下への排便回数の改善が4.3日であったとされています。なお、糞便中のVCM濃度は2000mg/日の投与で3000μg/g程度の高濃度になりますが、腸管からの吸収性が極めて低いために、血中あるいは尿中では検出限界以下であり、VCMの非経口投与の際に問題となる腎障害、聴神経障害などは高度の腎不全が合併していない限り問題にはならないと考えられると記されています。

［参考文献］

島田　馨「上田・清水共編、β-ラクタム系薬」、p.136.（南江堂）

4. 発現症例の紹介

本剤の投与後に偽膜性大腸炎を発生した1例を紹介します。
患者：89歳、男性
主訴：下痢、腹痛、食欲不振
家族歴：特記事項なし
既往歴：87歳時　老人性白内障、88歳時　転倒により肋骨骨折、以後寝たきり状態
現病歴：1年前に転倒し、以後ほぼ寝たきりの状態であったが、おおむね健康であった。平成4年4月3日、背部正中に周囲に発赤を伴う褥瘡が認められたため、塩酸セフォチアムヘキセチル(CTM-HE)を400mg/日処方したところ、4月8日から下腹部痛および4〜5回/日におよぶ粘液便が出現した。4月10日から乳酸菌製剤および天然ケイ酸アルミニウムを処方して経過を観察するも改善しないために4月18日に当院に入院した。
身体所見：体温36.1℃、血圧120/60mmHg、心肺に異常なく、下腹部に軽度の圧痛が認められた。また、両側足背に軽度の浮腫が認められた。
入院時の検査成績：白血球数の増加(22000/mm³)、CRPの高値がみられ、血中総蛋白・アルブミン値の減少、血清K,Clの低下が認められた。
臨床経過：入院後、感染性腸炎の診断のもとにホスフォマイシンカルシウム(FOM)4g/日の点滴治療を開始したが、下痢および食欲不振の状態が持続した。4月21日に便汁を観察したところ、黄色粘液状であった。高齢者で抗生物質内服後に下痢を来したという病歴、およびFOMの点滴投与が無効であることから、偽膜性大腸炎が疑われたので大腸内視鏡検査を施行した。
大腸内視鏡所見：直腸からS字状結腸にかけて周辺粘膜よりやや膨隆した黄白色斑を全周性に認め、癒合した部分もみられた。
生検組織像：フィブリンと炎症細胞などからなる偽膜が認められた。
糞便検査：便潜血は免疫学的に陽性であった。便汁を冷凍保存して県立中央病院細菌検査室にてC. difficileのD-1トキシンを検索したところ、陽性であった。
臨床経過：内視鏡所見から偽膜性大腸炎と診断してバンコマイシン(VCM)1g/日の内服治療を開始した。その後、下痢、食欲不振などの症状は軽快したが、低蛋白血症が続き、アルブミン製剤を5日間使用して低蛋白血症は改善した。また、誤嚥性肺炎を併発したが、セフェム系以外の抗生物質として塩酸ミノサイクリンを投与することで軽快した。経口摂取が十分可能となった後に退院となった。

［出典］	平野　　淳ほか：月刊地域医学、7(6)、1353、1993.

○ 参考情報

文献情報を紹介します。

1. 発生機序

・間質性肺炎^1,2)

間質性肺炎の基本病態は肺胞ではなく間質(肺胞隔壁)を主座にして炎症が起こった状態で、しばしば気管支・血管周囲の間質にも病変を伴います。臨床的には急性の経過をとるものから、慢性に進行して最終的には線維化を来すものまで多様で、その原因もウイルスなどによる感染、薬剤、放射線暴露、粉塵、膠原病などさまざまなものがあります。薬剤によって発症する場合の機序としては、a.細胞直接障害による場合と、b.過敏性(アレルギー)反応によるものの2つに大別されます。前者では薬剤(ex.抗癌剤)によって肺毛細血管内皮細胞、肺胞上皮細胞が直接障害されて肺血管透過性の亢進、間質の浮腫、さらには線維化へと進むものであり、後者のアレルギー性とはI,IIIおよびIV型アレルギーが関与して発症するもので、抗菌薬による間質性肺炎はアレルギー性とみなされています。薬剤性肺臓炎と称される病態も同様です。

［参考文献］	1)	河崎　伸ほか：medicina，34(10)，1956，1997)
	2)	松島敏春：日本内科学会雑誌、86(3)、457、1997.

・PIE症候群

文献によれば、PIE(好酸球性肺浸潤、pulmonary infiltration with eosinophilia)とは、末梢血中の好酸球増多と、肺に好酸球浸潤を来し、胸部X線上、浸潤影を認める疾患の総称とされています。多種類の疾患が含まれますが、通常、一過性に(1ヵ月程度)経過するものと、慢性に経過するものに大別され、発症にはI,IIIおよびIV型アレルギー反応が関与するとされています。なお、最近では末梢の好酸球の増加と肺への好酸球の浸潤が一致しない例も多いことから、好酸球性肺炎という用語も同意語として用いられています。

［参考文献］

須甲松伸：今日の診断指針，p.917.(医学書院).

2. 発生頻度

文献によれば、抗菌薬による間質性肺炎およびPIE症候群を抗菌薬誘発性肺臓炎としてまとめると、発症頻度は0.003%(3/100,265例)程度と推定されるとの記述があります。

［出典］	松島敏春：日本内科学会雑誌、86(3)、457、1997.

3. 症状

文献情報を紹介します。

・間質性肺炎

殆どの症例で弛張熱あるいは間歇熱型の発熱を伴い、呼吸困難、咳嗽が50%以上にみられ、発疹も25%以上で発現し、抗菌薬による場合はこれらの症状が投与開始から2週間程度で出現することが多く、聴診ではfine cracklesが聴取されることがあります。検査所見では血沈の亢進が50%以上に、好酸球増多が約50%、CRPの陽性化が90%、GOT,GPTの上昇も30%以上にみられます。労作後の動脈血酸素分圧の低下などの肺機能の低下、胸部X線像ではスリガラス陰影、微細粒状影、粒状網状影などを呈するとされています。

［参考文献］

吉沢靖之ほか：medicina，34(10)，1976，1997.

・PIE症候群

a.咳嗽・発熱・呼吸困難、b.末梢血中の好酸球増多(5%、400/mm³以上)、c.胸部X線写真で浸潤性陰影、d.喀痰あるいは気管支肺洗浄液中の好酸球の増加などがみられることが多く、その他に全身倦怠感、喘息症状をみることもあるとされています。

［参考文献］

須甲松伸：今日の診断指針、p.917.(医学書院).

＜参考＞患者指導の実際

◇患者さんの訴える症状(間質性肺炎・ＰＩＥ症候群)
「息切れがする、息苦しくなる；から咳が出る、発熱」

［出典］	日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集1、p.46（薬業時報社）

4. 対処法

文献情報を紹介します。

・間質性肺炎

急性か慢性か、経過にあわせた治療が原則とされています。原因が薬剤性の場合は、a.原因薬剤の投与を中止し、かつ、起こっている炎症を抑制する(ステロイド剤など)、b.炎症消退後の肺の線維化を防止すること(ステロイド剤、アザチオプリンやシクロフォスファミド、サイクロスポリンなど)の2点が治療のポイントです。重症度(動脈血酸素分圧)に応じた治療の指針も出されています。

［参考文献］

吉沢靖之ほか：medicina，34(10)，1976，1997.

・PIE症候群

一過性の場合は治療を必要としない場合が多く、経過が長い場合や呼吸困難が強い場合にはステロイド剤の投与を行うとされています。

［参考文献］

福田　健：今日の治療指針，p.311，1998，(医学書院).

○参考情報

1. 発生機序

・皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)

本症候群は1922年にStevensとJohnsonによって報告された「口内炎と眼症状を伴う熱性発疹症の1つ」とされています。発症にはウイルス・細菌・真菌などの微生物、薬物、食物、悪性腫瘍など、多くのものが原因となりえ、多病因性のアレルギー疾患とされています。すなはち抗菌薬により生じる本症候群も、アレルギー性の機序によって発症すると考えられています。

［参考文献］

斎藤昌三：日本臨床，45（春増），546，1987.

・中毒性表皮壊死症(Lyell症候群)^1,2,3)

本症候群は1956年にLyellによって最初に報告され、全身の皮膚の痛みと灼熱感を伴うびまん性の潮紅に引き続いて、皮膚の剥離と熱傷様のびらんを呈する症候群で、組織学的には表皮細胞の壊死を特徴とし、toxic epidermal necrolysis(TEN)あるいはLyell症候群などと呼ばれることもあります。発症には細菌(ブドウ球菌)や薬剤が関与し、薬剤性の場合は薬剤がハプテンとして表皮細胞に結合したり、細胞傷害性のT細胞活性が異常に亢進して基底細胞層が傷害を受けるというような免疫学的機序(アレルギー反応)が想定されています。

［参考文献］	1)	新村真人：日本臨床，45（春増），1002，1987.
	2)	神垣昌人ほか：小児科診療，50(1)，125，1987.
	3)	宮地良樹：標準皮膚科(第5版)，p.184，(医学書院)

2. 症状

文献情報を紹介します。

・皮膚粘膜眼(Stevens-Johnson)症候群

食欲不振、異和感に引き続き高熱が出現し、発熱と同時かやや遅れて皮膚・粘膜疹、眼病変が出現します。皮膚病変としてはほぼ全例に発疹または紅斑が認められ、その45%には水疱あるいは膿疱が形成されます。口唇、口腔内のびらんや潰瘍形成は必発する症状です。眼症状は偽膜性結膜炎が主症状で、その他に角膜潰瘍、眼瞼浮腫、羞明感等として約90%に出現します。外陰部(60%)、肛門部(5%)にもびらん、潰瘍、紅斑が出現することもあり、まれに心・腎・消化器に合併症がみられることがあります。

［参考文献］

斎藤昌三ほか：日本臨床，45（春増），546，1987.

・中毒性表皮壊死症(Lyell症候群)

薬剤性の場合は発熱、関節痛などの前駆症状に引き続いて急激に全身に潮紅を来します。これらの症状は、既に薬剤によって感作されている場合は1日以内に、未感作の場合は10日前後に生じます。紅斑は数日で全身に拡大し、容易に破れる弛緩性の水疱が多発し、びらん面となって第2度熱傷に似た像を呈するようになります。ニコルスキー現象も陽性となります。眼瞼、口唇、口腔粘膜、外陰部などにも水疱、びらんがみられることも多いとされています。原因薬剤を中止して適切な治療を行えば2週間前後で葉状に落屑して治癒しますが、死亡する場合もあります。(注：ニコルスキー現象陽性とは、皮疹のない皮膚面に指先などで機械的圧迫を加えると、容易に表皮の剥離や水疱を生じる現象。)

［参考文献］

新村真人：日本臨床，45（春増），1002，1987.

＜参考＞患者指導の実際

◇患者さんの訴え

・皮膚粘膜眼症候群(Stevens Johnson症候群)
「発熱；関節が痛い；皮膚が斑に赤くなる、水膨れができる；くちびる、口内があれる；目が充血する」

［出典］	日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集1、p.177（薬業時報社）

・中毒性表皮壊死症(Lyell症候群)
「発熱；発疹、皮膚が赤くなる、皮膚が焼けるように熱く感じる、皮膚の痛み、水膨れができる；口内があれる」

［出典］	日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集1、p.142（薬業時報社）

3. 対処法

文献情報を紹介します。

・皮膚粘膜眼症候群^1,2)

軽症例でも入院を原則とし、原因として疑われる薬剤は全て中止して副腎皮質ホルモン剤の内服、注射、輸液、ビタミン類、さらには二次感染の防止のために抗生物質の投与などを行います。皮膚面には抗生物質・副腎皮質ステロイド剤の外用剤を、また、うがい、洗眼なども行われます。死亡率は5〜15%です。

［参考文献］	1)	今村貞夫「標準皮膚科学(第5版)」、p.148.(医学書院)
	2)	斎藤昌三ほか：日本臨床，45（春増），546，1987.

・中毒性表皮壊死症

薬剤性の場合は原因と考えられる薬剤は直ちに中止して、十分量の副腎皮質ステロイドホルモン剤を投与します。血漿交換療法が行われることもあります。びらん面、気道からの二次感染防止のために抗生物質の全身投与も行いますが、その場合は、原因薬剤と考えられる薬剤との交叉反応に注意します。重症例では、広範囲の熱傷に準じて十分な補液、外用療法も行われます。

［参考文献］

新村真人：日本臨床，45（春増），1002，1987.

4. 最近の皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)の様相

1987年から1996年7月までに日本で発症した症例を、医学中央雑誌で検索して収集しえた104例について解析された報告によると、以下のような特徴があるとされています。

［出典］	平松和子：アレルギーの臨床、17(1)、55、1997.