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副作用情報

重大な副作用

重大な副作用

○参考情報

1.発生機序^1,2)：文献情報

ショックの発現機序は、既存のペニシリン・セフェム系抗生物質と同様に、以下のような免疫学的な機序によって発症する即時型(I型)の薬物アレルギー反応と考えられます。
薬物アレルギー反応として起こるショックは、過去に投与された薬物によって感作状態(その薬物に対応するIgE抗体が産生され、このIgE抗体が肥満細胞や好塩基球の細胞膜表面と結合した状態)にある時、その薬物(抗原)が再投与されると抗原-抗体反応が起こり、肥満細胞や好塩基球からヒスタミンなどのケミカルメデイエータが放出され、血管透過性の亢進、血管拡張、粘液の分泌、気管支平滑筋の攣縮等を惹起してショック症状を引き起こします。このようにIgE抗体が関与するアレルギー反応を即時型(I型)アレルギー反応と呼び、そのうち投与後間もなく(多くは30分以内)に血圧低下、呼吸困難、悪寒・戦慄等の全身症状を伴う最も重篤なものがアナフィラキシーショックです。多くの薬物がショックの原因となり得ますが、β-ラクタム系抗生物質投与後のショックは、即時型(I型)アレルギー反応とされています。

［参考文献］	1)	石倉宏恭ほか：CURRENT THERAPY、15(4)、607、1997.
	2)	河野一造ほか：医薬ジャーナル、28(3)、511、1992.

2. 発生頻度

本剤の承認(1980年10月)から6年間の市販後調査では、32,284例中2例のアナフィラキシーショックが報告されており、頻度は0.006%でした。
なお、β-ラクタム系の抗生物質による重篤なアナフィラキシー反応の頻度は、一般に0.1%以下とされています^１)。また、主な注射用β-ラクタム系抗生物質によるショック(様)症状の発現頻度を示すと、CET²⁾　0.014%(調査対象例数　189,555例)、CER²⁾　0.031%(35,879例)、CEZ³⁾　0.01%(117,116例)、CTM⁴⁾　0.006%(32,284例)、PIPC⁵⁾　0.025%(19,884例)などが報告されています。

［出典］	1)	村中ほか、「上田・清水共編、β-ラクタム系薬」、p.86.（南江堂）
	2)	伊藤昌雄ほか：最新医学、31、1385、1976．
	3)	高谷隆男、「上田・清水共編、β-ラクタム系薬」、p.230.（南江堂）
	4)	武田薬品集計（1986年10月現在）
	5)	医薬品副作用情報（No.63）新開発医薬品の副作用のまとめ（その57）(2)ピペラシリンナトリウム、日本医事新報、3106、103、1983．

3. 症状^1,2)：文献情報

アナフィラキシーショックによる症状の多くは、数分〜10数分以内に発現します。その症状は下表に示すごとく、そう痒感、蕁麻疹などの軽度の皮膚症状から血圧低下、気管支攣縮による喘息発作のような全身性ショックなど多彩です。

表．アナフィラキシーの症状

症状の進行は急速で、死亡は初期の1〜2時間に起こりやすく、多くは咽頭浮腫（窒息）、循環不全、不整脈などによる心停止などによります。従って、初期のアナフィラキシー症状を見逃すことなく、速やかに適切な治療を開始することが必要です。

［参考文献］	1)	石倉宏恭ほか：CURRENT THERAPY、15(4)、607、1997.
	2)	河野一造ほか：医薬ジャーナル、28(3)、511、1992.

＜参考＞患者指導の実際

◇患者さんが訴える症状(アナフィラキシー反応・ショック)

・患者自身が訴える症状
「顔が赤く熱くなる、皮膚が痒い、蕁麻疹がでる、唇や舌・手足がしびれる、くしゃみ・咳がでる、気分が悪い、心臓がドキドキする、尿意や便意を生じる、喉がつまる、息が苦しい、目の前が暗くなる」

・ご家族の方に注意していただく症状
「顔が赤く熱くなる、皮膚が痒い、蕁麻疹がでる、唇や舌・手足がしびれる、くしゃみ・咳がでる、気分が悪い、心臓がドキドキする、尿意や便意を生じる、喉がつまる、息が苦しい、目の前が暗くなる、気が遠くなる」

［出典］	日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集１、p.116（薬業時報社）

4. 予防および対処法

以下のような報告が公表されています。

予防には

・	アレルギーの既往の有無を問診する。
・	以前に安全に使用できた薬剤でも、予知テストを励行する。
・	アレルギーの原因薬剤、被疑薬剤とその症状、使用可能な薬剤を書いて患者に手渡し、受診の度に提示するよう指導する。

対処法

1)	バイタルサインをチェックし、床上で安静させ、頭部を下げ、下肢を挙上する。
2)	気道閉塞が疑われる時には、気道を確保する。
3)	0.1%エピネフリン(ボスミン)を0.2〜0.3ml皮下または筋肉内注射する。(輸液ラインが確保できるまでに血圧が下がるようなら、10〜15分毎に繰り返す。)
4)	輸液ラインを確保して輸液を行う。(体収縮期圧を100mmHg以上に保つように最初の1時間で500〜2000mlの投与を目安とする。)
5)	抗原の侵入部位の近位側を緊縛してボスミン0.1〜0.3mlを皮下注射する。
6)	ボスミンの皮下注、筋注で昇圧しない時には、ボスミン0.2〜0.5mlを静注し、以後、ドーパミン(イノバン)、ドブタミン(ドブトレックス)(ともに1〜5μg、最大20μg/kg/分)の点滴で血圧を確保する。
7)	喘鳴を伴う下気道の閉塞にはネオフィリン250〜375mgを点滴静注する(呼吸困難が強い時には、そのうちの125mgをゆっくり静注する。)喉頭浮腫に対してはエピネフリンの吸入を試み、効果がなければ挿管、気管切開を行う。
8)	症状の遷延、遅発性ショックを予防するために、ハイドロコルチゾン200〜500mg、ポララミン6mgを静注する。

［出典］	田所憲治：内科、69(6)、1186、1992.

○参考情報

1. 発症機序^1〜3)：文献情報

一般に抗生物質は腎臓ネフロンのどこかの部位に作用して(図)、大なり小なり腎毒性を示しますが、抗生物質による腎障害の原因のほとんどは急性尿細管壊死と急性間質性腎炎に分類され、その発症には次表のような機序が想定されています。
一般にセフェム系抗生物質では急性尿細管壊死が多いとされていましたが、セフェム系抗生物質の開発の進展とともに、多少様相が変化してきています。
すなわち初期のセフェム系抗生物質(CER・CEZ・CETなど、いわゆる第一世代薬)では急性尿細管壊死が散見されましたが、その後開発されたセファマイシン系や第三世代セフェムの多くは、直接毒性としての尿細管障害作用はむしろ減弱しています。また、今日使用されているセフェムは新しい世代のものが多いことから、現在では急性尿細管壊死よりも急性間質性腎炎の方が多く、注意を要します。
急性間質性腎炎は発熱・発疹・関節痛などのアレルギー症状、好酸球増多、高IgE血症、好酸球尿などの臨床所見とともに急性腎不全を呈します。発症機序としては、間質へ浸潤する細胞の多くがTリンパ球であること、抗尿細管基底膜抗体の存在が認められることがあることなどから、アレルギー性ないし免疫学的な機序が想定されています。

［参考文献］	1)	丸茂文昭：臨床と研究、72(12)、2935、1995.
	2)	斎藤　篤：腎と透析、36(1)、75、1994.
	3)	磯崎泰介ほか：臨床と研究、72(12)、2962、1995.

2. 症状^1,2)

文献によれば、次表のような症状・所見が一般的とされています。

表．抗菌薬による腎障害の症状

［参考文献］	1)	下条文武ほか：日本内科学会雑誌、83(10)、1720、1994．
	2)	磯崎泰介ほか：臨床と研究、72(12)、2962、1995．

＜参考＞患者指導の実際

◇患者さんが訴える症状
「顔や手足がむくむ、からだがだるい、尿の量が減る、尿が赤みを帯びる、発熱、発疹、お腹が痛む、吐き気、下痢、節々が痛む、体重が減る。」

［出典］	日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集1、p.61（薬業時 報社）

3. 対処法^1,2)

文献には以下のような記載がみられます。

・	セフェム系抗生物質使用中に腎不全の徴候（乏尿、急激なBUN・Crの上昇、電解質異常、酸塩基平衡異常、心不全等）があらわれた場合には、まず腎前性（発熱による脱水など）または腎後性の腎不全を除外し、腎性腎不全と診断の上、薬剤等の原因を除去し、輸液・薬物療法等の保存的治療を行うとともに、必要であれば、血液浄化療法（血液透析等）を速やかに開始します。 フロセミドにはセフェム系抗生物質の腎毒性を増強する作用があるため、その使用にあたっては、慎重な経過観察が必要です。 急性腎不全の発現と重症化防止という観点から、セフェム系抗生物質投与時の急性腎不全に対する注意点と対策は、以下のようになるとされています。

表．セフェム系抗生物質投与時の急性腎不全に対する注意点と対策

［参考文献］	1)	青池郁夫ほか：臨床と研究、72(12)、2940、1995.
	2)	大沢源吾：日本内科学会雑誌、83(10)、1724、1994.

4. 発現症例の紹介

本剤の投与により腎不全の発症をみた1例を紹介します。
患者：84歳、男性、無職
基礎疾患：なし
パンスポリンの投与理由：急性気管支炎の治療
1日用量、投与期間：パンスポリンT内服300mg/日、7日間、パンスポリン注射　4g/日、3日間、2g/日、2日間
経過：発熱および咳嗽に対して、1993年2月3日から同9日まで近医よりセフォチアムが投与された。2月15日から、発熱に対して再度セフォチアムが投与されたところ、17日に血痰と呼吸困難が、さらに同29日には血便が出現し、血液検査にてBUNが81.1mg/dl、Crが9.8mg/dlであったために2月22日に当科に紹介入院した。
現症：血圧180/100mmHg、脈拍120/分整、呼吸数36/分、体温36.8℃、眼瞼結膜は貧血様で、両肺には湿性ラ音が聴取された。四肢にはチアノーゼと圧痕を残す浮腫が認められた。意識の低下もみられた。
検査所見：胸部X線写真で、両側上肺野の浸潤影と心拡大を認める。尿潜血2＋、蛋白1＋、白血球数11700/μl、Hb 9.4g/dl、血小板18.9×10⁴/μl、BUN 104.5mg/dl、Cr 10.47mg/dl。動脈血液ガス分析ではpH7.3、pO2 46mmHg、pCO2 35mmHg、HCO3⁻ 16mmol/L。ANCA(抗好中球細胞質抗体)および抗GBM(糸球体基底膜)抗体は陰性であった。腎組織生検では静脈炎の所見が認められた。
処置・転帰：入院時に認められた急性腎不全には直ちに血液透析を開始した。また、肺出血を伴っていることから、ある種の血管炎を疑い、第2病日からステロイドパルス療法(ソルメドール)を行い、引き続きプレドニゾロンを投与した。これらの治療の開始により腎機能、および胸写上、陰影の急速な改善をみた。多発性胃潰瘍が出現したためにステロイドの減量は早めに行ったが、再燃は認めなかった。

［出典］	冨吉義幸ほか：診断と治療、84(suppl)、521、1996.
	稲生　綾ほか：腎と透析、38(4)、585,1995.

○参考情報

1. 発生機序^1〜3)：文献情報を紹介します。

1)顆粒球減少、無顆粒球症

顆粒球減少は多くのβ-ラクタム系抗生物質で報告されており、その発生機序は一般的には免疫学的機序によるものと考えられていますが、一方では総投与量が多くなるにしたがい発現頻度が上昇するなど、中毒性の機序の関与を指摘する報告もあります。

2)溶血性貧血

β-ラクタム系抗生物質による溶血性貧血は免疫性の機序による貧血です。セフェム剤による溶血性貧血は、主にハプテン結合型のものとされます。これは、薬剤またはその代謝物が赤血球膜に結合し、それに対する自己抗体を生じ、次回に同じ薬物が入って来た時に抗原・抗体反応をおこして溶血にいたるものです。

3)汎血球減少

汎血球減少とは貧血、好中球減少、血小板減少を特徴とし、汎血球減少症には原因が特定できない特発性のものと、薬剤や化学物質、放射線被曝などを原因とする二次的なものに大別され、抗菌薬による薬剤性汎血球減少にはCP(クロラムフェニコール)のように骨髄の抑制によるものもありますが、β-ラクタム系の抗生物質による汎血球減少は免疫学的な機序によると推定されています。

［参考文献］	1)	三輪史郎ほか編：血液病学、p.1418、1995.（文光堂）
	2)	力富直人「松本慶蔵編：セフェム系抗生物質」、p.112，1991.（医薬ジャーナル社）
	3)	堀田知光：今日の治療指針，p.513，1998.（医学書院）

2. 症状

文献情報を紹介します。

1)顆粒球減少、無顆粒球症^1,2)

顆粒球減少という表現は、顆粒球数が1500/μｌ未満の状態に対して用いられます。顆粒球減少による臨床症状は程度により無症状のものから重症なものまでさまざまですが、一般に薬剤性の顆粒球減少によって引き起こされる主な初期症状は発熱・咽頭痛等、感染症状と似ています。顆粒球減少が起こるまでの期間はβ-ラクタム剤では投与後2〜3週間前後が多いとされています。顆粒球減少の一部は無顆粒球症にいたることがあります。好中球が500/μｌ未満でも無顆粒球症と診断されることがありますが、一般には白血球数が減少し、顆粒球百分率が10％未満で急性症状があるものに対して診断され、顆粒球数としては100/μｌ未満にまで低下しているものを指します。無顆粒球症の初発症状は激しい咽頭部痛、悪寒戦慄、高熱、口腔粘膜潰瘍等の症状が急激に発症します。高熱が続き、この状態で敗血症を起こすと発病後3〜9日後ぐらいに死の転帰に至ります。顆粒球数が回復すると下熱し始め、口内の潰瘍も軽快してゆき、数日で臨床症状はほとんど消失します。

［参考文献］	1)	力富直人「松本慶蔵編：セフェム系抗生物質」、p.112，1991.（医薬ジャーナル社）
	2)	藤岡成徳：日本臨床，50（増刊号：本邦臨床統計集），803，1992．

2)汎血球減少^1,2)

汎血球減少とは末梢血において、赤血球数、白血球数および血小板数がそれぞれ以下の数値未満となった状態をいいます。

このような汎血球減少が見られるのは再生不良性貧血が代表で、その他にも急性白血病、骨髄線維症、巨赤芽球性貧血、骨髄異形成症候群(MDS)、多発性骨髄腫などでもみられ、抗生物質、抗炎症剤などの薬剤によって再生不良性貧血を起こした場合にも見られます。汎血球減少に伴う症状としては、赤血球数の減少による貧血症状(ex.顔面蒼白、体動時の息切れ、頭痛、易疲労性)、血小板減少による出血傾向(ex.歯肉・鼻出血、紫斑、点状出血斑)が、また、好中球(白血球)が減少すると細菌感染に罹患しやすくなり、各血球の減少程度によって、重症、中等症、軽症に区分されています。

［参考文献］	1)	浦部晶夫：医学と薬学、40(1)、20、1998.
	2)	浦部晶夫：「三輪・青木・柴田編集　血液病学、p.462、」(文光堂)

3)溶血性貧血^1,2)

一般の貧血症状の他に、多くの場合黄疸を伴います。これは溶血のためヘモグロビンが崩壊し、ビリルビンが増加するためです。また、ときに脾腫を認めることがあります。溶血を示す検査所見は血清中の間接ビリルビン上昇、血清LDHの増加、血清ハプトグロビンの低下、糞便中ウロビリン体の増加などです。なお、厚生省特発性造血障害調査研究班の溶血性貧血の診断基準も参考にされています。

［参考文献］	1)	松田　晃ほか：医薬ジャーナル，33(12)，2963，1997．
	2)	濱崎直孝：日本臨床，54(9)，2407，1996．

＜参考＞患者指導の実際

◇患者さんが訴える症状

・無顆粒球症・顆粒球減少
「のどの痛み、発熱、口内炎、からだがだるい。」

［出典］	日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集1、p.192（薬業時報社）

・汎血球減少
「発熱あるいは寒気がする、のどが痛む；手足に赤い点（点状出血）または赤いあざ（紫斑）ができる、出血しやすい（歯ぐきの出血、鼻血など）；息苦しい、冷や汗がでる、気分が悪くなりくらっとする（貧血症状）、動悸、胸が苦しい、全身がだるい。」

［出典］	日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集1、p.102（薬業時報社）

・溶血性貧血
「尿が赤くなる；皮膚や白目が黄色くなる；発熱（37〜39℃）；貧血症状（顔色が悪い、立ちくらみ、疲れやすい、動悸・息切れ、頭痛、頭重感など。）」

［出典］	日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集1、p.199（薬業時報社）

3. 対処法

文献から一般的な方法を紹介します。

1)顆粒球減少、無顆粒球症

起因薬剤になりうるものは直ちに投与中止し、原因物質と隔離することが最も重要です。原疾患に対して必要な薬剤は化学構造の異なる他剤に変更します。まず広範囲に有効な抗生剤を投与し、起炎菌が判明すれば、感受性のある抗生剤に変更します。発熱には冷却等により全身状態の回復を図りますが、場合によっては、G-CSFの投与なども考慮します。顆粒球減少は1週間前後で回復しますが、顆粒球減少が回復すると、急速に解熱し、全身状態も改善します。

［参考文献］

藤岡成徳：日本臨床，50（増刊号：本邦臨床統計集），803，1992．

2)汎血球減少^1,2)

薬剤性の汎血球減少の場合には、まず疑われる薬剤を中止し、症状に応じた治療が行われます。一般的には、骨髄移植、免疫抑制療法、アルドステロン療法、サイトカイン療法があり、患者さんの重症度、年齢、薬剤に対する反応性などを考慮しながら治療するとされています。重症例では輸血が必要な場合も少なくなく、一方、軽症例では経過観察のみでも済む場合もあるとされています。

［参考文献］	1)	浦部晶夫：医学と薬学、40(1)、20、1998.
	2)	浦部晶夫：「三輪・青木・柴田編集　血液病学、p.462、」(文光堂)

3)溶血性貧血

免疫性の機序による溶血性貧血の治療は、副腎皮質ステロイドの投与が第一選択です。副腎皮質ステロイド単独で効果が十分でない場合は摘脾術、免疫抑制薬の投与等も考慮するとされています。

［参考文献］

松田　晃ほか：医薬ジャーナル，33(12)，2963，1997．

4. 発現症例の紹介

溶血性貧血として報告された1例を紹介します。
患者：48歳、女
主訴：発熱、食欲不振
現病歴：昭和56年11月30日から38℃台の発熱と食欲不振が出現、12月4日には近医で黄疸を指摘されて当科に入院。入院後も38℃前後の発熱が続き、血液、尿、胆汁等の培養検査を行うも陰性であったが、各種抗生物質を使用する間に、CTM使用後に溶血性貧血と寒冷凝集素症が発現し、ステロイド療法にて軽快した。発熱は計25日間持続した。軽快後も血中にCTMに対する特異抗体が認められ、CTMによる溶血性貧血と診断した。軽快後に肝生検を実施したところ急性肝炎像がみられ、持続性の発熱は肝炎に起因するものであった。

［出典］	下條　宏ほか：日内会誌、72(5)、668,1983.

○ 参考情報

1.発生機序：文献情報を紹介します。

消化管内にはほとんどの抗生物質に耐性を示すC. difficileが少数存在しており、投与された抗生物質によって腸管内細菌叢が撹乱されて細菌叢のバランスが崩れると、この細菌が過増殖してその腸管毒や細胞毒が腸粘膜に炎症を起こすことにより発症するとされています。

［参考文献］

島田　馨「上田・清水共編、β-ラクタム系薬」、p.133.（南江堂）

2. 症状

文献からC. difficileによる大腸炎の症状を紹介します。
この細菌による大腸炎の症状は非特異的で、下痢はほぼ全例に認められるもののその程度は、1日1〜2行の軟便ぐらいから20行以上の激しい下痢まで、さまざまとされています。また、下痢便の性状も水様便、粘液便、粘血便、泥状便など多様です。下痢以外の一般症状としては、悪心、嘔吐、腹痛、発熱、白血球増多などがみられます。発熱、白血球増多などの症状は、感染症の増悪と誤診され、抗生物質の投与を継続したために大腸炎をさらに悪化させることがあるので、留意が必要とされています。重症例では蛋白の漏出による低蛋白血症、電解質失調を伴うことや麻痺性イレウスを認めることもあります。

［参考文献］

島田　馨「上田・清水共編、β-ラクタム系薬」、p.135.（南江堂）

なお、セフェム剤で問題となる腸炎には、この他にも出血性腸炎および菌交代現象によるMRSA腸炎があります。これらの腸炎の鑑別診断と治療の異同は表を参照ください。

＜参考＞患者指導の実際

◇患者さんが訴える症状(偽膜性大腸炎)
「１日２〜３回の軟便、さらに頻回の水のような下痢；お腹が張る、腹痛、おなかの鋭い痛み；発熱、吐き気、頻回の水のような下痢や新たに腹痛」

［出典］	日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集1、p.58（薬業時報社）

3. 対処法

文献から、一般的な対処法を紹介します。
軽症例では原因薬剤の中止のみで治癒することもありますが、中等症ないし重症例では原因薬剤の中止とともにバンコマイシン(VCM)の経口投与が治療の中心になります。VCMは1回125mg〜500mgを1日4回投与すれば、発熱、下痢などの臨床症状は急速に改善し、効果発現までの平均日数は、腹痛の消失が2.9日、37.5℃への解熱が4.0日、1日4行以下への排便回数の改善が4.3日であったとされています。なお、糞便中のVCM濃度は2000mg/日の投与で3000μg/g程度の高濃度になりますが、腸管からの吸収性が極めて低いために、血中あるいは尿中では検出限界以下であり、VCMの非経口投与の際に問題となる腎障害、聴神経障害などは高度の腎不全が合併していない限り問題にはならないと考えられると記されています。

［参考文献］

島田　馨「上田・清水共編、β-ラクタム系薬」、p.136.（南江堂）

4. 発現症例の紹介

本剤投与後に、大腸内視鏡で偽膜が認められた1例を紹介します。
患者：47歳、男性
主訴：下痢、下腹部痛
家族歴・既往歴：特記事項なし
現病歴：昭和57年6月より肝炎、昭和58年4月11日、肝精査のために当内科に入院。同20日、肝生検を実施。セフチゾキシム4g/日を2日間投与する。5月18日から発熱、頻尿があり、尿路感染症の診断の基にセフォチアム4g/日を投与したところ症状および尿所見の改善を認めたが、29日から下痢、下腹部痛が出現した。
現症：腹部は平坦で下腹部に軽度の圧痛を認める以外には異常所見はない。
検査所見：赤沈(1hr.) 35mm、CRP (+)、WBC 9,200、GOT 26、GPT 132、糞便潜血反応(++)、糞便の細菌培養C. difficile(++)、K. pneumoniae(++)。その他には異常所見はない。
大腸内視鏡所見：第2病日に施行したところ、盲腸から上行結腸中部に黄白色の偽膜を認めた。同部近傍の生検組織には粘膜の浮腫と炎症細胞の浸潤を認めた。
治療と経過：抗生物質による偽膜性大腸炎と診断し、抗生物質の中止と整腸剤等の投与を行った。第6病日には症状の消失をみ、第19病日に施行した大腸内視鏡検査では瘢痕を残さず、偽膜は消失・治癒していた。

［出典］	奥　　篤ほか：Gastroenterological Endoscopy、28(2)、393、1986.

○ 参考情報

1. 発生機序：文献情報を紹介します。

・間質性肺炎^1,2)

間質性肺炎の基本病態は肺胞ではなく間質(肺胞隔壁)を主にして炎症が起こった状態で、しばしば気管支・血管周囲の間質にも病変を伴います。臨床的には急性の経過をとるものから、慢性に進行して最終的には線維化を来すものまで多様で、その原因もウイルスなどによる感染、薬剤、放射線暴露、粉塵、膠原病などさまざまなものがあります。薬剤によって発症する機序としては、a.細胞直接障害による場合と、b.過敏性(アレルギー)反応によるものの2つに大別されます。前者では薬剤(ex.抗癌剤)によって肺毛細血管内皮細胞、肺胞上皮細胞が直接障害されて肺血管透過性の亢進、間質の浮腫、さらには線維化へと進むものであり、後者のアレルギー性とはI,IIIおよびIV型アレルギーが関与して発症するもので、抗菌薬による間質性肺炎はアレルギー性とみなされています。薬剤性肺臓炎と称される病態も同様です。

［参考文献］	1)	河崎　伸ほか：medicina，34(10)，1956，1997.
	2)	松島敏春：日本内科学会雑誌、86(3)、457、1997.

・PIE症候群

PIE(好酸球性肺浸潤、pulmonary infiltration with eosinophilia)とは末梢血中の好酸球増多と、肺に好酸球浸潤を来し、胸部X線上、浸潤影を認める疾患の総称とされています。多種類の疾患が含まれますが、通常、一過性に(1ヵ月程度)経過するものと、慢性に経過するものに大別され、発症にはI,IIIおよびIV型アレルギー反応が関与するとされています。なお、最近では末梢の好酸球の増加と肺への好酸球の浸潤が一致しない例も多いことから、好酸球性肺炎という用語も同意語として用いられています。

［参考文献］

須甲松伸：今日の診断指針，p.917.(医学書院).

2. 発生頻度

文献によれば、抗菌薬による間質性肺炎およびPIE症候群を抗菌薬誘発性肺臓炎としてまとめると、発生頻度は0.003%(3/100265例)程度と推定する記述があります。

［出典］	松島敏春：日本内科学会雑誌、86(3)、457、1997.

3. 症状：文献情報を紹介します。

・間質性肺炎

殆どの症例で弛張熱あるいは間歇熱型の発熱を伴い、呼吸困難、咳嗽が50%以上にみられ、発疹も25%以上で発現し、抗菌薬による場合はこれらの症状が投与開始から2週間程度で出現することが多く、聴診ではfine cracklesが聴取されることがあります。検査所見では血沈の亢進が50%以上に、好酸球増多が約50%、CRPの陽性化が90%、GOT,GPTの上昇も30%以上にみられます。労作後の動脈血酸素分圧の低下などの肺機能の低下、胸部X線像ではスリガラス陰影、微細粒状影、粒状網状影などを呈するとされています。

［参考文献］

吉沢靖之ほか：medicina，34(10)，1976，1997.

・PIE症候群

a.咳嗽、発熱、呼吸困難、b.末梢血中の好酸球増多(5%、400/mm³以上)、c.胸部X線写真で浸潤性陰影、d.喀痰あるいは気管支肺洗浄液中の好酸球の増加などがみられることが多く、その他に全身倦怠感、喘息症状をみることもあるとされています。

［参考文献］

須甲松伸：今日の診断指針、p.917.(医学書院).

＜参考＞患者指導の実際

◇患者さんが訴える症状(間質性肺炎・ＰＩＥ症候群)
「息切れがする、息苦しくなる；から咳が出る、発熱」

［出典］	日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集1、p.46（薬業時報社）

4. 対処法：文献情報を紹介します。

・間質性肺炎

急性か慢性か、経過にあわせた治療が原則です。原因が薬剤性の場合は、a.原因薬剤の投与を中止し、かつ、起こっている炎症を抑制する(ステロイド剤など)、b.炎症消退後の肺の線維化を防止すること(ステロイド剤、アザチオプリンやシクロフォスファミド、サイクロスポリンなど)の2点が治療のポイントです。重症度(動脈血酸素分圧)に応じた治療の指針も出されています。

［参考文献］

吉沢靖之ほか：medicina，34(10)，1976，1997.

・PIE症候群

一過性の場合は治療を必要としない場合が多く、経過が長い場合や呼吸困難が強い場合はステロイド剤の投与を行うとされています。

［参考文献］

福田　健：今日の治療指針，p.311，1998，(医学書院).

5. 発現症例の紹介

PIE症候群（疑）と判断された症例を紹介します。
患者：37歳、女性
経過および処置：以前から難治性気管支喘息で加療中。ベタメタゾン1mg/日服用中に肺炎を発症した。セフォチアムとシソマイシンの投与で改善をみたが、代わりに好酸球増多(最大34%)、血中免疫複合体、血漿中ヒスタミンおよび血清中IgEが増加し、胸部X線上にも陰影が出現した。PIE症候群を疑い、プレドニゾロン40mg/日を投与したところ急速に改善した。
経気管支肺生検でもPIE症候群と矛盾しない所見であった。臨床症状、リンパ球刺激試験の結果からセフォチアムによるPIE症候群と考えられた。なお、その後、プレドニゾロン減量中に再発を認めた。

［出典］	入江正洋ほか：日本胸部疾患雑誌、28(10)、1353,1990.

○参考情報

1. 発生機序：文献情報を紹介します。

・皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)

本症候群は1922年にStevensとJohnsonによって報告された「口内炎と眼症状を伴う熱性発疹症の1つ」とされています。発症にはウイルス、細菌、真菌などの微生物、薬物、食物、悪性腫瘍など、多くのものが原因となりえ、多病因性のアレルギー疾患とされています。すなはち抗菌薬により生じる本症候群も、アレルギー性の機序によって発症すると考えられます。

［参考文献］

斎藤昌三：日本臨床，45（春増），546，1987.

・中毒性表皮壊死症(Lyell症候群)^1,2,3)

本症候群は1956年にLyellによって最初に報告され、全身の皮膚の痛みと灼熱感を伴うびまん性の潮紅に引き続いて、皮膚の剥離と熱傷様のびらんを呈する症候群で、組織学的には表皮細胞の壊死を特徴とし、toxic epidermal necrolysis(TEN)あるいはLyell症候群などと呼ばれることもあります。発症には細菌(ブドウ球菌)や薬剤が関与し、薬剤性の場合は薬剤がハプテンとして表皮細胞に結合したり、細胞傷害性のT細胞活性が異常に亢進して基底細胞層が傷害を受けるという免疫学的機序(アレルギー反応)が想定されています。

［参考文献］	1)	新村真人：日本臨床，45（春増），1002，1987.
	2)	神垣昌人ほか：小児科診療，50(1)，125，1987.
	3)	宮地良樹：標準皮膚科(第5版)，p.184，(医学書院)

2. 症状：文献情報を紹介します。

・皮膚粘膜眼(Stevens-Johnson)症候群

食欲不振、異和感に引き続き高熱が出現し、発熱と同時かやや遅れて皮膚・粘膜疹、眼病変が出現します。皮膚病変としては発疹または紅斑がほぼ全例に認められ、その45%には水疱あるいは膿疱が形成されます。口唇、口腔内のびらんや潰瘍形成は必発する症状です。眼症状は偽膜性結膜炎が主症状で、その他に角膜潰瘍、眼瞼浮腫、羞明感等として約90%に出現します。外陰部(60%)、肛門部(5%)にもびらん、潰瘍、紅斑が出現することもある。まれに心・腎・消化器に合併症がみられることがあります。

［参考文献］

斎藤昌三ほか：日本臨床，45（春増），546，1987.

・中毒性表皮壊死症(Lyell症候群)

薬剤性の場合は発熱、関節痛などの前駆症状に引き続いて急激に全身に潮紅を来します。これらの症状は、既に薬剤によって感作されている場合は1日以内に、未感作の場合は10日前後に生じます。紅斑は数日で全身に拡大し、容易に破れる弛緩性の水疱が多発し、びらん面となって第2度熱傷に似た像を呈するようになります。ニコルスキー現象も陽性となります。眼瞼、口唇、口腔粘膜、外陰部などにも水疱、びらんがみられることも多いとされています。原因薬剤を中止して適切な治療を行えば2週間前後で葉状に落屑して治癒しますが、死亡する場合もあります。(注：ニコルスキー現象陽性とは、皮疹のない皮膚面に指先などで機械的圧迫を加えると、容易に表皮の剥離や水疱を生じる現象。)

［参考文献］

新村真人：日本臨床，45（春増），1002，1987.

＜参考＞患者指導の実際

◇患者さんが訴える症状

・皮膚粘膜眼症候群(Stevens Johnson症候群)
「発熱；関節が痛い；皮膚が斑に赤くなる、水膨れができる；くちびる、口内があれる；目が充血する」

［出典］	日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集1、p.177（薬業時報社）

・中毒性表皮壊死症(ライエル症候群)
「発熱；発疹、皮膚が赤くなる、皮膚が焼けるように熱く感じる、皮膚の痛み、水膨れができる；口内があれる」

［出典］	日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集1、p.142（薬業時報社）

3. 対処法：文献情報

・皮膚粘膜眼症候群^1,2)

軽症例でも入院を原則とし、原因として疑われる薬剤は全て中止して副腎皮質ホルモン剤の内服、注射、輸液、ビタミン類、さらには二次感染の防止のために抗生物質の投与などを行います。皮膚面には抗生物質・副腎皮質ステロイド剤の外用剤を、また、うがい、洗眼なども行われます。死亡率は5〜15%です。

［参考文献］	1)	今村貞夫「標準皮膚科学(第5版)」、p.148.(医学書院)
	2)	斎藤昌三ほか：日本臨床，45（春増），546，1987.

・中毒性表皮壊死症

薬剤性の場合は原因と考えられる薬剤は直ちに中止して、十分量の副腎皮質ステロイドホルモン剤を投与します。血漿交換療法が行われることもあります。びらん面、気道からの二次感染防止のために抗生物質の全身投与も行いますが、その場合は、原因薬剤と考えられる薬剤との交叉反応に注意します。重症例では、広範囲の熱傷に準じて十分な補液、外用療法も行います。

［参考文献］

新村真人：日本臨床，45（春増），1002，1987.

4. 最近の皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)の様相

1987年から1996年までに日本で発症した症例を、医学中央雑誌で検索して収集しえた104例の解析結果が報告されており、次のような特徴があるとされています。

○ 参考情報

1. 発生機序：文献情報

β-ラクタム系抗生物質による痙攣は、in vitro, in vivoの試験結果から、中枢の抑制的神経伝達物質であるGABAの受容体に結合することにより、GABA結合を阻害する結果、興奮系の神経の亢進が生じることが一因とみなされています。

［参考文献］

伊賀立二・沢田康文：薬局，42(7)，1011，1991.

2. 症状：文献情報

ペニシリンおよびセフェム系抗生物質によって痙攣を発症した30例、ならびにカルバペネム系の抗生物質の投与によって痙攣、意識障害をみた30例における症状をみると、痙攣については痙攣、筋痙攣、痙攣重積発作、てんかん(発作)、四肢のtwitching、全身性間代性痙攣、強直間代性痙攣、四肢硬直などの表現がとられています。また、同時に、錯乱、反射低下、鈍麻、神経筋刺激亢進、チアノーゼ、低酸素状態、知覚異常、行動過多、多幸、精神不安、感情減退、下肢の不随意運動、傾眠、振戦、譫妄、幻覚、仮面様表情、意識障害など様々な症状がみられています。

［出典］	医薬品副作用情報、	No.63、1983.
	ibid.、	No.93、1988.
	ibid.、	No.99、1989.

＜参考＞患者指導の実際

◇患者さんが訴える症状(痙攣)

・患者自身が訴える症状
「めまい、ふらつき；頭痛；ふるえ、手足のしびれ感、顔や手足の筋肉のびくつき；また、一時的にぼーっとして意識が薄れる」

・ご家族に注意していただく症状
「めまい、ふらつき、四肢のしびれや痙攣、意識を失ったり、全身の痙攣」

［参考文献］

日本病院薬剤師会編：重大な副作用回避のための服薬指導情報集1、p.65（薬業時報社）

3. 対処法：文献情報

［参考文献］

堀　誠治ほか「嶋田甚五郎・砂川慶介編、抗菌薬化学療法」，p.325.(文光堂)

4. 発現症例の紹介

透析中に本剤を投与して痙攣の発症をみた1例を紹介します。
患者：46歳、男
原疾患：慢性腎炎、透析歴12年
経過および処置：感冒に罹患後、発熱。一時解熱したが再び高熱が2週間持続したためにCTM4g/日、AMK100mg×3回/Wを投与、3日目に全身に強直性痙攣発作が発現した。
抗生物質の投与中止と抗痙攣剤の投与により痙攣発作は消失した。脳波上徐波を認めたが、頭部CTでは異常所見はなかった。

［出典］	保井明泰ほか：日本腎臓学会雑誌、28(12)、1686,1986.