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2008年3月改訂(第6版) |
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2007年8月改訂 |
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持続性Ca拮抗降圧剤
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承認番号 |
薬価収載 |
販売開始 |
| 5 |
(2AM)803 |
1990年8月 |
1990年9月 |
| 10 |
(2AM)801 |
1990年8月 |
1990年9月 |
| 20 |
(2AM)802 |
1990年8月 |
1990年9月 |
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| 注1) 処方せん医薬品：注意 - 医師等の処方せんにより使用すること |
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妊婦又は妊娠している可能性のある婦人[動物試験(ラット)で妊娠期間及び分娩時間が延長することが報告されている。1)]
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**,*【組成・性状】
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カルスロット錠5 |
カルスロット錠10 |
カルスロット錠20 |
| 1錠中の有効成分 |
マニジピン塩酸塩
5mg |
マニジピン塩酸塩
10mg |
マニジピン塩酸塩
20mg |
| 剤形 |
割線入りの素錠 |
| 錠剤の色 |
黄白色 |
淡黄色 |
うすいだいだい黄色 |
| 識別コード |
 230 |
231 |
232 |
| 形状 |
上面 |
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| 下面 |
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| 側面 |
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| 直径(mm) |
7.1 |
7.6 |
8.1 |
| 厚さ(mm) |
2.8 |
3.1 |
3.2 |
添加物： トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リボフラビン、乳糖水和物
【効能・効果】
高血圧症
【用法・用量】
通常、成人にはマニジピン塩酸塩として10〜20mgを1日1回朝食後に経口投与する。ただし、1日5mgから投与を開始し、必要に応じ漸次増量する。
製剤別の通常成人1日用法・用量は次のとおりである。
| ◇カルスロット錠5 |
： |
1日1回2〜4錠、朝食後経口投与 |
| ◇カルスロット錠10 |
： |
1日1回1〜2錠、朝食後経口投与 |
| ◇カルスロット錠20 |
： |
1日1回1/2〜1錠、朝食後経口投与 |
【使用上の注意】
1. 慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)
| (1) |
重篤な肝機能障害のある患者
[本剤の代謝及び排泄が遅延するおそれがある。] |
| (2) |
高齢者(「高齢者への投与」の項参照) |
2. 重要な基本的注意
| (1) |
カルシウム拮抗剤の投与を急に中止したとき、症状が悪化した症例が報告されているので、本剤の休薬を要する場合は徐々に減量し、観察を十分に行うこと。また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないように注意すること。 |
| (2) |
まれに過度の血圧低下を起こし、一過性の意識消失、脳梗塞等があらわれることがあるので、このような場合には減量又は休薬するなど適切な処置を行うこと。(「重大な副作用」の項参照) |
| (3) |
降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。 |
3. 相互作用
併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 |
臨床症状・措置方法 |
機序・危険因子 |
| 他の降圧剤 |
相互に作用を増強するおそれがある。 |
相加的あるいは相乗的に作用を増強することが考えられている。 |
| ジゴキシン |
他のカルシウム拮抗剤(ニフェジピン等)がジゴキシンの血中濃度を上昇させることが報告されている。 |
ジゴキシンの排泄が阻害され、血中濃度が上昇することが考えられている。 |
| シメチジン |
他のカルシウム拮抗剤(ニフェジピン等)の作用が増強することが報告されている。 |
シメチジンがカルシウム拮抗剤の肝での代謝を抑制すること、又は、シメチジンが胃酸分泌を抑制して消化管のpHを上昇させ、カルシウム拮抗剤の吸収を増加させることが考えられている。 |
| リファンピシン |
本剤の作用が減弱することがある。 |
リファンピシンが肝薬物代謝酵素を誘導し、カルシウム拮抗剤の代謝を促進することが考えられている。 |
| グレープフルーツジュース |
本剤の血中濃度が上昇することが報告されている。 |
グレープフルーツ中の成分が、本剤の肝薬物代謝酵素であるCYP3A4を阻害することが考えられている。 |
4. 副作用
承認時までの調査では865例中129例(14.9%)に、市販後の使用成績調査(再審査終了時点)では11,170例中329例(2.9%)に臨床検査値の異常を含む副作用が認められている。
以下の副作用は上記の調査あるいは自発報告等で認められたものである。
(1)重大な副作用(いずれも0.1%未満)
| 1) |
過度の血圧低下による一過性の意識消失、脳梗塞等があらわれることがある。(「高齢者への投与」の項参照) |
| 2) |
無顆粒球症、血小板減少があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 |
| 3) |
心室性期外収縮、上室性期外収縮があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 |
| 4) |
紅皮症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 |
(2)その他の副作用
| |
0.1〜5%未満 |
0.1%未満 |
| 1)肝臓注2) |
AST(GOT)、ALT(GPT)、AL-P、LDH、γ-GTPの上昇 |
ビリルビンの上昇 |
| 2)腎臓注2) |
BUN、クレアチニンの上昇 |
|
| 3)血液 |
|
好酸球増多 |
| 4)過敏症注3) |
発疹、そう痒 |
光線過敏症 |
| 5)口腔注3) |
|
歯肉肥厚 |
| 6)循環器 |
顔のほてり、顔面潮紅、熱感、動悸、頻脈 |
結膜充血、胸部痛 |
| 7)精神神経系 |
めまい、立ちくらみ、頭痛、頭重感 |
しびれ感、不眠、眠気、パーキンソン様症状の増悪又は顕性化 |
| 8)消化器 |
悪心、嘔吐、食欲不振、胃部不快感、胸やけ、腹痛、腹部膨満感、便秘、口渇 |
下痢、味覚異常、口内炎 |
| 9)筋・骨格系 |
|
筋肉痛、肩こり、筋痙攣、CK(CPK) の上昇 |
| 10)その他 |
全身けん怠感、脱力感、浮腫、頻尿、血清総コレステロール、尿酸、トリグリセライドの上昇 |
乳び腹水(腎不全患者に投与した場合)注3)、女性化乳房注3)、息切れ、咳、発汗、血清カリウム低下 |
| 注2) |
観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと |
| 注3) |
このような場合には投与を中止すること |
5. 高齢者への投与
高齢者では低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
[一般に過度の降圧は好ましくないとされている(脳梗塞等が起こるおそれがある)。]
6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与
| (1) |
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。
[動物試験(ラット)で妊娠期間及び分娩時間が延長することが報告されている。1)] |
| (2) |
授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合は、授乳を避けさせること。
[動物試験(ラット)で母乳中へ移行することが報告されている。2)] |
7. 小児等への投与
小児に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。
8. 適用上の注意
| 薬剤交付時： |
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
[PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。] |
9. その他の注意
CAPD(持続的外来腹膜透析)施行中の患者の透析排液が白濁することがあり、透析排液中にトリグリセライド等脂質の増加が認められたとの報告がある。腹膜炎等との鑑別に留意すること。
【薬物動態】3〜5)
1. 血中濃度
腎機能正常の本態性高血圧症患者(7例)に1回20mgを朝食後に経口投与した場合、血中にはマニジピン塩酸塩の未変化体及び非活性の代謝物が検出される。未変化体の血中濃度は図のとおりである。
また、腎機能障害患者10例に1日1回20mgを朝食後に8日間反復経口投与した場合においても、血中濃度推移は腎機能正常の本態性高血圧症患者の場合とほぼ同様である。
2. 尿中排泄
腎機能正常の本態性高血圧症患者(14例)及び腎機能障害患者(10例)に1日1回20mgを朝食後に8日間反復経口投与した場合、尿中にはマニジピン塩酸塩の未変化体は検出されず、すべて代謝物であり、投与後24時間までのピリジン骨格を有する代謝物の尿中排泄率は合計で2〜5%である。
【臨床成績】6〜11)
1. 臨床効果
本態性高血圧症、腎障害を伴う高血圧症、重症高血圧症の各患者を対象に、1日20mgまでの用量を、一般臨床試験では主として4〜10週間、二重盲検比較対照試験では12週間経口投与した臨床試験において、降圧効果が評価された642例の高血圧症のタイプ別有効率は表のとおりである。
| 高血圧症のタイプ |
例数 |
下降以上注4)例数(有効率%) |
| 本態性高血圧症(軽・中等症) |
536 |
432(80.6) |
| 腎障害を伴う高血圧症 |
51 |
39(76.5) |
| 重症高血圧症 |
55 |
47(85.5) |
| 計 |
642 |
518(80.7) |
| 注4) |
下降以上 |
： |
「著明下降」+「下降」 |
| 「著明下降」 |
： |
収縮期血圧(-30mmHg以上)及び拡張期血圧(-15mmHg以上)を満たす場合、あるいは、平均血圧(-20mmHg以上)を満たす場合 |
| 「下降」 |
： |
収縮期血圧(-29〜-20mmHg)及び拡張期血圧(-14〜-10mmHg)を満たす場合、あるいは、平均血圧(-19〜-13mmHg)を満たす場合 |
また、本態性高血圧症(軽・中等症)患者を対象に1年間経口投与した長期投与試験における「下降」以上の有効率は84.5%(155例中131例)である。
なお、本態性高血圧症(軽・中等症)患者を対象とした二重盲検比較対照試験の結果、本剤の有用性が認められている。
2. 高齢者への投与
本剤が投与された高齢者(70歳以上)における「下降」以上の有効率は72.3%(47例中34例)であり、また、臨床検査値の異常を含む副作用は3,250例中76例(2.3%)に認められている。（再審査終了時点）
【薬効薬理】
1. 降圧作用機序
本剤の降圧作用は、主として血管平滑筋における膜電位依存性カルシウムチャネルに作用してCa2+流入を抑制して、血管平滑筋を弛緩し、血管を拡張することによりもたらされると考えられる。
2. 降圧作用
3. 腎血行動態に対する作用
高血圧症患者(成人)における腎循環に対し、腎血管抵抗を減少させ、腎灌流圧の低下にもかかわらず腎血流量及び糸球体濾過値を軽度ながら有意に増加させる。18)
**,*【有効成分に関する理化学的知見】
| 化学構造式： |
 |
| 一般名： |
マニジピン塩酸塩(Manidipine Hydrochloride)〔JAN〕 |
| 化学名： |
3-｛2-［4-（Diphenylmethyl）piperazin-1-yl］ethyl｝5-
methyl（4RS）-2,6-dimethyl-4-（3-nitrophenyl）-1,4-
dihydropyridine-3,5-dicarboxylate dihydrochloride |
| 分子式： |
C35H38N4O6・2HCl |
| 分子量： |
683.62 |
| 融 点： |
約207℃(分解) |
| 性 状： |
マニジピン塩酸塩は白色〜微黄色の結晶又は結晶性の粉末である。ジメチルスルホキシドに溶けやすく、メタノールにやや溶けにくく、エタノール(99.5)に溶けにくく、水にほとんど溶けない。ジメチルスルホキシド溶液（１→100）は旋光性を示さない。光によりわずかに帯褐黄白色になる。 |
【包 装】
| 錠5 |
： |
100錠(10錠×10)、500錠(10錠×50) |
| 錠10 |
： |
100錠(10錠×10)、500錠(バラ、10錠×50)
700錠(14錠×50)、1,000錠(10錠×100) |
| 錠20 |
： |
100錠(10錠×10)、500錠(バラ、10錠×50)
700錠(14錠×50)、1,000錠(10錠×100) |
【主要文献】
| 1) |
Morseth, S. L. et al. ：薬理と治療, 17(Suppl. 4)：1101, 1119, 1141, 1151, 1989. |
| 2) |
吉田清志 他：ibid., 17(5)：2083, 1989. |
| 3) |
鈴木 伸 他：臨床医薬, 6(6)：1089, 1990. |
| 4) |
小野山薫 他：臨牀と研究, 66(12)：3944, 1989. |
| 5) |
鈴木 伸 他：基礎と臨床, 23(13)：5043, 1989. |
| 6) |
荒川規矩男 他：薬理と治療, 17(6)：2681, 1989. |
| 7) |
金子好宏 他：医学のあゆみ, 151(8)：471, 1989. |
| 8) |
国府達郎 他：薬理と治療, 17(9)：4415, 1989. |
| 9) |
金子好宏 他：基礎と臨床, 23(12)：4577, 1989. |
| 10) |
小野山薫 他：臨牀と研究, 66(9)：2934, 1989. |
| 11) |
荻原俊男 他：基礎と臨床, 23(13)：5055, 1989. |
| 12) |
永岡明伸 他：薬理と治療, 18(7)：2523, 1990. |
| 13) |
Okabe, K. et al. ：J. Pharmacol.Exp.Ther., 243(2)：703, 1987. |
| 14) |
Shibouta, Y. et al. ：Jpn.J.Pharmacol., 48：463, 1988. |
| 15) |
外畑 巌 他：Therapeutic Research, 10(10)：4621, 1989. |
| 16) |
熊原雄一 他：臨床医薬, 5(5)：905, 1989. |
| 17) |
青井 渉 他：基礎と臨床, 23(8)：3230, 1989. |
| 18) |
高畠利一 他：臨床医薬, 5(6)：1177, 1989. |
【文献請求先】
武田薬品工業株式会社
医薬開発本部 日本開発センター 医薬情報部
〒540-8645 大阪市中央区道修町四丁目1番1号
*製造販売元
武田薬品工業株式会社
〒540-8645 大阪市中央区道修町四丁目1番1号
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